190507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált azetidinil-szulfonsav-származékok előállítására

1

190 507

2

C% 32,46, H% 5,28, N% 7,57, S% 8,66, mért:

C% 32,52, H% 4,76, N% 7,43, S% 8,30.

E) [3S-(3a,4|3))3-Amino4-metil-2-oxl-l-{szulfo--mctoxi)-l -azetidin.

0,245 g (0,68 mmól) [3S-(3a,4/3)]-3-[(terc-butoxl-karbonil)-amino]4-metil-2-oxo-l-(szulfo-metoxi)-azetidin-káliumsót szuszpendálunk 0,5 ml diklór-metán és 0,5 ml anlzol elegyébeu. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük, és nitrogéngáz alatt hozzáadunk

1,0 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig keveijük, és utána vákuumban bepároljuk, majd a maradékot benzollal még kétszer bepároljuk. Ezt a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a dietil-étert dekantáljuk, így a kívánt termékhez jutunk fehér szilárd anyagként.

F) {.3S-[3a(Z),40] 1 -2- [J[l-í2-Amino4-tiazoUl)-2- £ [4-metil-2-oxo-]^[szulfo-metoxi)-3-azétidinil]-amino ] -2-oxo-etilidén]-amino J -oxi]-2-metil-propionsav-)difeni]-metil)-észter-káliumsó.

0,30 g (0,68 mmól) (Z)-(2-amino4-tiazolil)-Or í [2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino j -ecetsavat és 0,10 g (0,68 mmól) 1-hidroxi-beriztriazol-hidrátot oldunk 4 ml vízmentes dimetil-formamidban nitrogéngáz alatt. Az oldatot 9°C- ra hűtjük ép apránként hozzáadunk 0,14 g (0,68 mmól) N,N -diciklohexil-karbodiimidet. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0°C-on 1 óra hoszszáig keveijük. A reakcióelegyhez 0°C-on hozzáadjuk az előbbi nyers (körülbelül 0,68 mmól) 3-amino-l-(szulfo-metoxi)-azetidin 10 ml dimetil-formamiddal és 0,5 ml N,N-diizopropil-etil-aminnal készített oldatát. A reakcióelegyet 0°C-on 1 óra hosszáig és utána éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot megszüljük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 2 ml vízzel mossuk. A diklór-metán ledesztillálása után 0,372 g nyersterméket kapunk. Ezt vízben oldva átengedjük 30 ml kálium-ciklusú Dowex 50 gyantán (0,7 mekv. K+/ml), így liofílizálás után 0,211 g nyersterméket kapunk, amely 1-hidroxi-benztriazollal szennyezett.

G) ( 3S-|3o(Z),40] -2-[{ [l-(2-Amino4-tiazolil)--2- [4-metil-2-oxo-l-(szulfo-metoxi)-3-az.etidinil]-amino J 2--oxo-etilidén]-amino- oxi]-2-metil-propionsav-díkáliumsó.

0,211 g 3S-[3a(Z),4/3= J -2-[ [l-(2-amino4--tiazolil)-2- £ [4-metil-2-oxo-l-(szulfo-metoxi)-3- -azetidinilj-amino -2-oxi-etilidén]-amlno J -oxi] -2-metil-proplonsav-(dlfenil-metil)-észter-káliumsót oldunk 1,8 ml diklór-metán, 0,5 ml anizol és 1,5 ml trifluor-ecetsav elegyében, és 0öC-on 2 óra hosszáig kevenük nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és utána benzollal még kétszer szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter : etil-acetát (1 : 1) eleggyel és dietil-éter : acetonitrfl (1 : 1) eleggyel mossuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt 1,0 ml 5,5 pH-jú 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatban óljuk, a pH-t 1 n kállum-hidroxld oldattal 6,5-re állítjuk, és 40 ml HP-20-on vízzel kromatografáliuk, így 53 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 200°C (bomlás).

Az elemanalízis eredményei a C14Hi7N509- -S,K2.2,75 HjO összegképletre: számított:

C% 28,44, H% 3,84, N= 11,85, S% 10,84, mért:

C% 28,32, H%336, N% 11,90, S% 10,37.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

, 2. példa

f 2S-f2a,3j3(Z/]t{[3- í(2-Amino4-tiazolíl> -(metoxi-imino)-acetil]-amlno 2-metil4- -oxo-l-azetidinilj-oxi l -metánszulfonsav

Az l! példa eljárását követve, és az 1. példa F) részében használt tiazol-ecetsavszármazék helyett ekvimoláris mennyiségű (Z)-(2-amino4-tiazolil)-(metoxi-linino)-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk higroszkópos szilárd monokáliumsóként néhányszori acetonitrilben való oldás és az acetonitiil vákuumban végzett ledesztillálása után.

Az infravörös spektrum adatai: SQ' (1030 cm'1), /3-laktám (1778/cm ’).

Az elemanalízis eredményei a CuH,4Ní07S3K . 0,1 CH3CN összegképletre: számított:

C% 38,11, H%4,82, N% 15,92, S% 12,56, mért:

C% 37,94, H% 5,36, N% 15,92, S% 12,56.

3 példái

{ 2S-[2a,3ß(R)]}- [3-f[ [(4-Etil-2,3-dioxl-l-plperazinil)-karbonir)-aminoí-fenil-acetil]-amino|-2-metil4-oxo-1 -azctidinilj-oxií - -metánszulfonsav *

Az 1. példa eljárását követve, és az 1. példa F) részében használt tiazol-ecetsavszármazékot_ a- í[(4- -etil-2,3-dioxo-l -piperazinilj-karbonilj-aminoj -fenil-ecetsawal helyettesítve cím szerinti vegyületeket kapjuk monokáliumsóként higroszkópos szilárd anyag formájában.

Az infravörös spektrum adatai: S03 (1038 cm"1), (í-laktám (1775 cm'1).

Az elemanalízis eredményei a C20HJ4N5O9SK .

1,6 HjO összegképletre: számított:

C% 41,53, H% 4,74, N% 12,11, S% 5,54, mért:

C% 41,53, H%4,46, N% 11,13, S%5,61.

4. példa

(S)-3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]4-metil-2-oxo-1-(szulfo-metoxi)-azetidin.

Az 1. példa A)-D) részeinek eljárását követve, de a B) részben használt N-tt(terc-butoxi-karbonil)-I.-treonint N-o(benziloxi-karbonil)-L-szerinnel helyettesítve a cím szerinti vegyületet állítjuk elő káliumsóként.

Az infravörös spektrum adatai: SQ (1025 cm"1), (Jlaktám (1775 cm'1).

5. példa

(2a,3a)-3-[(terc-Butoxl-karbonil)-amino]-2- -karbamoil-4-oxi- l-(szulfo-metoxi)-azetidin.

a) eritro-3-Hidroxi-Dl-aszparaginsav.

Az eritro-3-hidroxi-DL-aszparaginsavat transz-epoxi-borostyánkősavból állítjuk elő a C. W. Jones és munkatársai által leírtak [Can. J. Chem. 47, 4363 (1969)] szerint. A transz-epoxi-borostyánkősavat fumársavból állítjuk elő a G. B. Payne és munkatársai által leírtak [J. Org. Chem. 24, 54 (1959)] szerint,

b) eritro-3-Hidroxl-DL-aszparaginsav-/3-metil-észter.

5,0 g (33,5 mmól) eritro-3-hidroxi-DL-aszparaginsav 50 ml vízmentes metanollal készült szuszpenziójához 6 ml tömény sósavoldatot adunk. Az elegyet 3 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és vákuumban

4