190507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált azetidinil-szulfonsav-származékok előállítására
1 190 507 2 A találmány tárgya eljárás új 3-szubsztituált azetldinil-szulfonsav-származékok és sóik, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Megállapítottuk, hogy a /3-laktám mag biológiailag aktiválható a gyűrűben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) képletű szubsztituensseí (vagy ennek sójával). /3-Laktám antibiotikumokat ismertetnek — töl ;<ek között - a 2 716 677 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat, a 4 971 778, 4 172 199 és 4 152 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Az 1-helyzetben (a) képletű szubsztituens (vagy ennek gyógyászatiig elfogadható sóját) és a 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenst tartalmazó /3-laktárnok számos Gram-negatív és Gram-pozitív baktérium ellen hatásosak. A találmány szerint előállított új /3-laktám antibiotikumok az I általános képlettel szemléltethetők. Az I általános képletben — és a leírásban végig — a jelképek jelentése a következő : Rí (amino-tiazolil)-Or[-karboxi-(l-4 szénatomos -il)-oxi-imino]-acetil-, (amino-tiazolil)-a( 1 -4 szénatomos alkoxi)-imino-acetil-, a- [4-(l-4 szénatomos alkií)-2,3-dioxi-l-piperazinil]-karbonil -amino-fenil-acetü-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy karbamoilcsoport. Az új vegyületek sói szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sók lehetnek. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók — amelyek előnyösek —, továbbá alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, N,N - -dibenzil-etilén-diaminnal, N-metil-D-glükaminnal, N,N -bisz(dehidro-abietil)-etilén-diaminnal képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel, és hasonlókkal képzett sók. A nem toxikus, gyógyszerészetiig elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. A sókat szokásos módon képezzük a termék szabad sav formájának a kívánt kationt szolgáltató megfelelő bázis egy vagy több ekvivalensnyi mennyiségével valamilyen olyan oldószerben vagy olyan közegben való reagáltatásával, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben, és a víz- fagyasztva szárítással való eltávolításával. A sót valamilyen oldhatatlan savval, például valamilyen hidrogén-formában lévő kationcserélő gyantával (például polisztirol-szulfonsav gyantával, így Dowex 50-nel) vagy valamilyen vizes savval semlegesítve, és valamilyen szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal vagy hasonlókkal extrahálva a szabad sav forma kapható, és kívánt esetben más só képezhető. Az 1-helyzetben (a) képletű szubsztituenst (vagy ennek sójá! - és a 3-helyzetben amino- vagy acil-amino-szubsztituenst tartalmazó /3-laktárnoknak legalább egy királis centrumuk van - az a szénatom (a c/3-laktám-mag 3-helyzetében), amelyhez az aminovagy acil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A jelen találmány az előbb leírt olyan /3-laktámok előállítására irányul, amelyekben a /3-laktám mag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiái konfigurációja azonos a természetesen előforduló penicillinek (például 6-penicillin) 6-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefamicinek (például cefamicin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával. Az előnyös I általános képletű /3-laktámokra való tekintettel a szerkezeti képleteket úgy rajzoljuk meg, hogy mutassák a 3-helyzetben lévő királis centrum sztereokémiáját. A jelen találmány körébe tartoznak a racém keverékek is, amelyek a fentebb leírt /3-laktámokat tartalmazzák. A /3-laktám mag 1-helyzetében (a) képletű szubsztituenst (vagy ennek sóját) és a /3-laktám mag 3- -helyzetében acil-amino-szubsztituenst tartalmazó ß-laktámok egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív szervezettel szemben hatásosak. Az (a) képletű szubsztituens (vagy ennek sója) lényeges a jelen találmány szerinti vegyületek hatásosságához. A jelen találmány szerinti vegyületek baktériális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket is) leküzdésére használható szerek emlős fajokban, például háziállatokban (kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberekben. Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdésére valamely jelen találmány szerinti vegyület emlősnek szükség szerint körülbelül 1,4 mg/kg/naptól körülbelül 350 mg/kg/nap-ig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben adható. Minden olyan beadási mód, amelyet eddig használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatására, használható a jelen találmány szerinti /3-laktámok új családjával kapcsolatban is. Ilyen beadási módok a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás. A jelen találmány szerinti /3-laktámok II általános képletű aminosavakból állíthatók elő. Az aminocsoportot előbb valamilyen klasszikus védőcsoporttal (terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-csoporttal) védjük, így egy III általános képletű vegyületet kapunk. A’III általános képletben és a leírás során végig az „A J jelzés valamilyen fenti nitrogén-védőcsoportot jelent. Egy III általános képletű védett amlnosav karboxil-csoportját utána valamilyen IV képletű aminnai reagáltatjuk. A reakciót valamilyen kapcsolószer, például 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-l -etil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre, és egy V általános képletű vegyület valamilyen sóját kapjuk. Az V általános képletű vegyület (vagy valamilyen sója) hidroxilcsoportját átalakítjuk valamilyen kilépő csoporttá (leaving group) valamilyen klasszikus reagens, például metánszulfonil-klorid segítségével (a metánszulfonil-csoportot a továbbiakban „Ms” jellel jelezzük). A VI általános képletű teljesen védett vegyületet vagy valamilyen sóját bázissal, például kálium-karbonáttal kezelve cÜdizáljuk. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például acetonban végezzük visszafolyató hűtő alatt való forralással, és egy VIII általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen sóját kapjuk. Más módszer szerint egy V általános képletű vegyület ciklizálása végrehajtható a hidroxilcsoport előzetes valamilyen kilépő csoporttá való alakítása nélkül is. Egy V általános képletű vegyület (vagy vala5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
