190505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ikerion tipusú kondenzált asz-triazin-származékok előállítására
1 190 505 2 a zárt szemrésű állatokat a hatás csökkenéséig. Az értékelést az előbbi tesztnél megadott módon végeztük. IV. Táblázat Teszt-vegyület 2. példa 10. példa Amitriptylin D referencia vegyület EDj o mg/kg 28 34 kb. 140 60 5. Yohimbin toxicitás potencirozás egéren Módszer: Vizsgálatainkat Ouinton módszere szerint végeztük. 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk a vizsgálati anyaggal. 1 óra múlva subletális dózisú Yohimbint adagoltunk az egyes csoportoknak 20 ml/kg volumenben ip. Ezt követően 1 és 24 óra múlva számláltuk az elhullott állatokat. V. Táblázat Teszt-vegyület EDS0 mg/kg TI 2. példa 5,0 110 10. példa 1,2 350 Amitriptylin 12,5 18 6. Antiarrithmiás hatás patkányon Módszer: a kísérleteket Marmo és mtsai módosított módszere szerint 160-200 g súlyú patkányokon végeztük. Az állatokat etiluretánnal (1,2 g/kg ip.) narkotizáltuk. Az aconitint 75 pg/kg dózisban bolus injectio formájában, iv. adagoltuk. Az EKG elváltozásokat standard II. elvezetésben az aconitin után 5 percig követtük. Az észlelt elváltozást 0-tól 5 pontig terjedően pontoztuk. A teszt-vegyület megfelelő dózisát iv. CMC-szuszpenzió formájában 2 perccel az aconitin előtt adagoltuk. VI. Táblázat Teszt-vegyület Dózis Gátlás % 2. példa 1 mg/kg 39,6 10. példa 4 mg/kg 44,3 Lidocain 4 mg/kg 23,4 7. Antitremorin hatás egéren Egereknek 20 mg/kg i. p. dózisban tremorint adunk be, majd 45 perc múlva az előidézett jellegzetes tremort regisztráljuk. A teszt-vegyületet 1 órával a tremorin-adagolás előtt adjuk be. Az eredményeket a VII. Táblázatban foglaljuk össze: VII. Táblázat Antitremorin hatás egéren Teszt-vegyület EDS0 mg/kg Terápiás index 20. példa 40 10,5 D referencia vegyület hatástalan — A fenti tesztekhez a jelen bejelentés 2., 10. és 9. példája szerinti vegyületet alkalmazzuk. Az alábbi referencia-vegyületeket alkalmazzuk: D referencia-vegyület = 1 (4-klór-fenfl)-asz-triazino[6,1 -aj-izokinolinium-bromid) 3 128 386 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közre bocsájtási irat): Amitriptilin = N, N-dimetil-3 -[ dibenzo(a ,d)cikloheptadién-5 - -ilidén jizopropfl-amin : Lidocain = a dietilamino-2,6-dimetil-acetanilÍd. A fenti adatok igazolják, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek kiváló 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 antidepresszáns és antiarritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek. A (I) általános képletű vegyületek hatása az abszolút dózis és a terápiás index tekintetében egyaránt nagyságrendekkel felülmúlja a 3 128 386 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási iratban leírt vegyületek hatékonyságát a tetrabenazin antagonizmus tesztben. A rezerpin dózis teszt szerint a (I) általános képletű vegyületek szignifikánsan hatékonyabbak a D- referenciavegyületnél. Ezenkívül a (1) általános képletű vegyületek hatásspektruma minőségileg is különbözik a 3 128 386 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsájtási iratban leírt származékokétól és ez gyógyászatilag igen kedvező trankvilláns analgetikus, spazmolitikus, helyi érzéstelenítő és antitremorin hatások fellépésében nyilvánul meg. A (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változhat és az adott eset körülményeitől függ. A napi dózis orális adagolás mellett általában kb. 5-150 mg, ami súlyosabb esetekben 300 mg-ig növelhető. A napi parenterális dózis általában 5-50 mg. A fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek. A találmányunk a fenti eljárással készült (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. Ezeket a készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A készítmények szilárdak, (pl. tabletták, kapszulák, drazsék), félszilárdak (pl. kenőcsök) vagy folyékonyak (pl. oldatok, szusz penziók vagy emulziók) lehetnek. A készítmények orálisan vagy parenterálisan adagolhatók. A készítmények a hatóanyagon kívül hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóként szilárd hígítóanyagokat, töltőanyagokat, steril vizes oldatokat vagy nem-toxikus szerves oldószereket alkalmazhatunk. A perorálisan beadható tabletták édesítőanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat (például: keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt) tartalmazhatnak. E készítményekben továbbá kötőanyagok (pl. polivinilpirrolidon, zselatin) sikosító anyagok (például: magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szuífát vagy talkum), továbbá egyéb adalékok (például: nátrium-citrát, kalcium-karbonát, dikalcium-foszfát, stb.) is jelen lehetnek. Az orálisan adagolható vizes szuszpenziók vagy elixirek továbbá ízjavító adalékokat, színezékeket, emulgeálószereket, hígítószereket (pl. vizet, etanolt, propilénglikolt vagy glicerint, stb.) tartalmazhatnak. A parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények gyógyászatilag alkalmas oldószereket (például: szezámolajat, földimogyoró-olajat, vizes propilénglikolt, dimetil-formamidot, stb.), vagy vízoldható hatóanyagok esetén vizet tartalmazhatnak. A vizes oldatok pufferolhatók vagy folyékony hígítóanyagok (pl. nátrium-klorid vagy glükóz) segítségével izotóniás értékre beállíthatók. A vizes oldatok elsősorban intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális adagolásra alkalmasak, A steril vizes oldatok készítése önmagában ismert módon történik. Az (I) általános képletű új hatóanyagot, napi dózisa az adott vegyület hatékonyságától, az adagolás módjától és a beteg állapotától függően tág határokon belül változhat. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példák4
