190500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoholok, fenolok és laktonok rezolválására

1

190 500

2

(lR,5S)-6,6-dimetiI-4(R)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-bicíklo[3.1.0] hexan-2-on és

( 1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-( 1 /R/-2-metíl-4-oxo-3-/2- propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo-13.1.0]-hexan-2-on elegye,

(lS,5R)-6,6-dimetiI-4(R)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0] hexan-2-on és

(lS,5R)-6,6-dimetil-4(R)-(l/R/-2-metiI-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0] hexan-2-on elegye,

(lR,5S)-6,6-dimetil-4-(R)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0] hexan-2-on,

( 1 S,5R)-6,6-dimetil-4(R)-( 1 /R/-2-metil-4-oxo-3-/2- propen-1 -il/-ciktopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0] hexan-2-on,(l R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3,dimetil-butirolakton-27S/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0] hexan-2-on,

( 1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'-dimetil-butiroIakton-27R/-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on, a két utóbbi vegyület elegye, (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/rR/ /2'S/ /5 R/-2'izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-tetrahidro-4,7- metano-izobenzofuran-1 -on, (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/1 S/ /2'R/ /.5'S/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-tetrahidro-4,7- metano-izobenzofuran-l-on, a két utóbbi vegyület elegye, (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(/l'R//2'S/ /5'R/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-3-oxa-biciklo-[3.1.0]hexan-2-on,( 1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(/1 S/ /2'R/ /5'S/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexan-oxi)-3- oxa-biciklo[3.l.0]hexan-2-on és a két utóbbi vegyület elegye.

A (I) általános képletü új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü laktonokat - A jelentése a fenti, X pedig hidrogénatomot vagy

1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - sav jelenlétében (III) általános képletü alkohol- vagy fenolszármazékokkal reagáltatjuk - Z jelentése a fenti. A reakcióban termékként a következő vegyületeket kaphatjuk :

a) a (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (lA) általános képletü vegyületek, amelyekben a királis atomok előre meghatározott konfigurációval rendelkeznek (ezeket a vegyületeket meghatározott térbeli konfigurációjú királis atomo(ka)t tartalmazó laktonok és alkoholok vagy fenolok reakciója útján állítjuk elő);

b) (IB) általános képletü diasztereomer elegyek (ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü laktonok egy előre meghatározott optikailag aktív izomerjét olyan alkoholokkal vagy fenolokkal reagáltatjuk, amelyek legalább egy előre meg nem határozott térbeli konfigurációjú királis atomot tartalmaznak); és

c) (Ic) általános képletü diasztereomer elegyek (ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletü alkoholok vagy fenolok egy előre meghatározott optikailag aktív izomerjét olyan (II) általános képletü laktonokkal reagáltatjuk, amelyek legalább egy előre meg nem határozott térbeli konfigurációjú királis atomot: tartalmaznak).

A kapott diasztereomer elegyekből fizikai módszerekkel elkülönítjük az egyedi optikailag aktív izomereket.

A (II) és (III) általános képdetű vegyületek reakciója során savként például szulfonsavakat, perklorsavat vagy 5-szulfo-szalicilsavat használhatunk fel.

^ (II) és (III) általános képletü vegyületek reakciója során előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióban képződő vizet vagy alkoholt azeotróp desztillációval folyamatosan eltávolítjuk a reakcióelegyből. Ebben az esetben a reakcióban oldószerként klórozott vegyületeket, aromás vagy alifás szénhidrogéneket vagy étereket használunk fel, és a reakciót az oldószer forráspontján hajtjuk végre.

Előnyösnek bizonyult az az eljárásváltozat is, amikor a reakciót csökkentett nyomáson, oldószer távollétében hajtjuk végre.

A diasztereomer elegyek formájában kapott termékekből előnyösen kristályosítással vagy kromatográfiás úton különítjük el az egyedi izomereket.

Ha kiindulási anyagokként olyan (II) általános képletü laktonokat, valamint (III) általános képletű alkoholokat vagy szubsztituált fenolokat használunk fel, amelyek előre meghatározott térbeli konfigurációjú (/R/ vagy /S/) királis atomokat tartalmaznak, termékként a (IA) általános képletü külön külön előállított optikailag aktív izomereket kapjuk, amelyekben a királis atomok megtartják eredeti térbeli konfigurációjukat.

Amennyiben a (II) általános képletü laktonok külön-külön előállított optikailag aktív izomerjeit (tehát az előre meghatározott térbeli konfigurációjú királis atomokat tartalmazó vegyületeket) olyan (III, általános képletü alkoholokkal vagy fenolokkal reagáltatjuk, amelyek legalább egy rezolválatlan aszimmetriacentrumot tartalmaznak, a reakció termékeként (IB) általános képletü diasztereomer elegyeket kapunk. Ezekből a diasztereomer elegyek bői fizikai módszerekkel, elsősorban kromatográfiás úton vagy oldószerből végzett kristályosítással különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket.

Az utóbbi eljárásváltozat küiönösen jelentős.

A (IB) általános képletü diasztereomer elegy egyedi komponenseinek elkülönítése - például a (IA) általános képletü egyedi optikai izomer elválasztása - után az egyedi optikai izomerekből hidrolízissel vagy alkoholízissel visszanyerjük a kiindulási anyagként felhasznált optikailag tiszta (II) általános képletü laktont, és ugyanakkor tiszta optikai izomerek formájában kapjuk a (III) általános képletü alkohol- vagy fenolszármazékot. Megjegyezzük, hogy ha kiindulási anyagként m számú rezolválatlan aszimmetriacentrumot tartalmazó

(III) általános képletü alkoholt vagy fenolt használtunk fel, az optikailag tiszta (II) általános képletü laktonnal végzett reakcióban 2m számú egyedi izomer képződik. Kívánt esetben valamennyi egyedi izomert elválaszthatjuk, és valamennyi egyedi izomerből felszabadíthatjuk a megfelelő, optikailag tiszta (III) általános képletü alkoholt vagy fenolt.

Abban az esetben, ha előre meghatározott térbeli

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3