190498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-5-(dialkoxi-metil)-pirimidin származékok előállítására
1 190 498 2 A találmány tárgya eljárás a (IV) általános képlett! 4-amino-5-(dialkoxi-metil)-pirimidin-származékok előállítására - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R1 és R2 együtt etiléncsoportot alkot; R6 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport. A (IV) általános képletü 4-amino-5-(dialkoximetil)-pirimidin-származékok a Brvitamin és analógjai szintézisére alkalmas köztitermékek. A 4-amino-5-(dialkoxi-metil)-pirimidin-származékok előállítására szokásosan a Chem. Bér. 106, 3743 (1973) irodalmi helyen közölt módszer használatos, amelyet a következőkben ismertetünk. Első lépésként 4,6-diklór-5-formiI-pirimidint reagáltatnak ammóniával. Ezt követően a kapott 4-amino-5-formil-6-klór-pirimidint reagáltatják hidrogénnel, majd a kapott 4-amino-5-formil-pirimidint trialkoxi-metánnal reagáltatva a kívánt 4- amino-5-(dialkoxi-metil)-pirimidint nyerik. Az ismert eljárás ipari alkalmazása során nehézséget jelent, hogy az eljárás sok és bonyolult reakciólépésből áll, és hogy a kiindulási vegyületként alkalmazott pirimidinszármazék szintézise sem könnyű. Célul tüztük ki és vizsgálatokat végeztünk annak érdekében, hogy iparilag előnyösen alkalmazható eljárást találjunk a 4-amino-5-(dialkoxi-metil)-pirimidin-származékok előállítására. Vizsgálataink eredményeképpen arra a felismerésre jutottunk, hogy ha (I) vagy (II) általános képletü propán-nitrilt - a képletekben R\ R2, R3, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együtt etiléncsoportot alkot - (III) általános képletü amidinszármazékkal - a képletben R® jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport - reagáltatunk, (IV) általános képletü - a képletben R\ R2 és R® jelentése az előzőekben megadott - 4-amino-5- (dialkoxi-metil)-pirimidin-származékot nyerünk. Ennek a találmány szerinti eljárásnak az ipari alkalmazása jelentős előnyökkel jár. Az (I) általános képletü 2-(dialkoxi-metiI)-3,3- dialkoxi-propánnitril, a (II) általános képletü 2-(aI- koxi-metilén)-3,3-dialkoxi-propánnitril kiindulási anyagok és a (IV) általános képletü termékek, a 4-amino-5-(alkoxi-metil)-pirimidin-származékok R1, R\ R3, R4 és R5 helyettesítői 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil- és butilcsoport. A kiindulási anyagok egyike - a (I) általános képletü 2-(dialkoxi-metil)-3,3-dialkoxi-propánnitríl - nagy hozammal állítható elő metakril-nitril magas hőmérsékleten, gázfázisban végzett klórozásával nyert 2-diklór-metil-3-klór-2-propénnitrilből nátrium-alkoholát jelenlétében alkohollal [lásd Yakugaku Zasshi, 93, 1294 (1973) és ibid. 93, 1285 (1973)]. A (ÍI) általános képletü 2-(alkoxi-metilén)-3,3- dialkoxi-propánnitril új vegyület, amely előállítható például oly módon, hogy 3-alkoxi-2-propénnitrilt vagy 3,3-dialkoxi-propánnitrilt formilezőszerrel - például hangyasav-észterrel - és szén-dioxiddal alkálifém-alkoholát jelenlétében 0-100 °C hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott 2-(hidroxi-metilén)-3,3-dialkoxi-propán-nitril-alkálifémsót alkoholos közegben alkilezőszerrel - például dialkil-szulfáttal és alkil-halogeniddel vagy ásványi savval legalább a semlegesítést biztosító ekvivalens mennyiségben reagálta tjük. Különösen előnyösen állítható elő a (II) általános képletü 2-(alkoxi-metilén)-3,3-dialkoxipropánnitril egy új eljárással, amely szerint 2-(hidroxi-metilén)-3,3-dialkoxi-propán-nitril alkálifémsóját vízzel azeotróp elegyet képező alkohollal sav jelenlétében reagáltatjuk, és a reakcióelegyből a. keletkező vizet az alkohollal képzett azeotróp elegye formájában kidesztilláljuk. Eljárásunkkal a kívánt (II) általános képletü 2-(aIkoxi-metilén)-3,3-dialkoxi-propán-nitril igen nagy, 90% körüli hozammal állítható elő. A következőkben az új, (II) általános képletü 2-(alkoxi-metilén)-3,3-dialkoxi-propán-nitril előállítására szolgáló eljárást részletesen ismertetjük. A (II) általános képletü 2-(hidroxi-metilén)-3,3- dialkoxi-propán-nitril előállításának kiindulási anyaga a (V) általános képletü 2-(hidroxi-metilén)-3,3-dialkoxi-propán-nitril-alkálifém-só, a képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott, M alkálifémet, például nátriumot, káliumot, lítiumot vagy rubídiumot jelent. A (II) általános képletü vegyület előállítására szolgáló eljárásban savként szervetlen sav, például tömény kénsav, tömény hidrogén-klorid-oldat, hidrogén-klorid gáz és tömény foszforsav vagy szerves sav, például p-toluolszulfonsav és ecetsav alkalmazható. Ezek a savak legalább a 2-(hidroxi-metilén)-3,3- dialkoxi-propánnitril-alkálifém-só semlegesítéséhez szükséges ekvivalens mennyiségben, jellemzően 1-10 ekvivalens mennyiségben - előnyösen 1-5 ekvivalens mennyiségben - vannak jelen. A vízzel azeotróp elegyként desztillálható alkoholok képviselői például az etil-alkohol, a propilalkoholok, a butil-alkoholok, a pentil-alkoholok és hasonlók. Legelőnyösebb közülük az n-butil-alkohol. Ezeket az alkoholokat egy súlyrész 2-(hidroximetilén)-3,3-dialkoxi-propánnitril-alkálifém-sóra vonatkoztatva jellemzően 3-200, előnyösen 5-100 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk, mivel túl kis mennyiségű alkohol alkalmazása esetén a reakció mértéke nem kielégítő, így a kívánt termék mennyisége csökken, túl nagy alkoholmennyiség használata pedig nem gazdaságos, bár az alkohol bármely mértékű feleslege sem hat károsan a reakcióra. A reakciót légköri vagy csökkentett nyomáson, 0-120 °C-on 1-10 óra alatt játszatjuk le, a reakció során a keletkező vizet az alkalmazott rövidszénláncú alkohollal képzett azeotróp elegye formájában desztilláljuk ki a reakcióelegyből. Abban az esetben, ha a reakció során a vizet nem távolítjuk el, a kívánt termék hozama igen alacsony lesz. A (II) általános képletü vegyületek előállitásakor oldószer használata nem feltétlenül szükséges. Olyan inert oldószerrel azonban, amely tercier azeotróp elegyet képez vízzel és rövidszénláncú alkohollal, elősegíthetjük a reakció során keletkező víz azeotróp elegyként való kidesztillálását a reakcióelegyből. Ilyen célra alkalmas oldószerek a szénhidrogének, például a benzol, toluol, hexán, heptán és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
