190498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-5-(dialkoxi-metil)-pirimidin származékok előállítására
1 190 498 2 ciklohexán és a halogénezett szénhidrogének, például a szén-tetraklorid, metilén-klorid, etiíéndiklorid, triklór-etilén és tetraklór-etilén. Az így kapott (II) általános képletű 2-(alkoximetilén)-3,3-dialkoxi-propánnitril-származékok a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül vihetők a következő, reakciólépésbe, azaz amidinekkel reagáltathatók a kívánt végtermék előállítására. Az előbbiekben ismertetett eljárás termékeként kapott (II) általános képletű 2-(alkoxi-metilén)-3,3- dialkoxi-propánnitril-származékok könnyen kinyerhetők a reakcióelegyből és tetszés szerint választott eljárással vagy eljárásokkal - például szűréssel, semlegesítéssel, extrahálással, desztillálással vagy más eljárásokkal - tisztíthatóak. Az így elkülönített termék is alkalmas kiindulási anyag a kívánt végtermék előállítására. A (I) általános képletű kiindulási anyag is könynyen előállítható (II) általános képletű 2-(alkoximetilén)-3,3-dialkoxi-propánnitrilt megfelelő alifás alkohollal, a bevinni kívánt alkoxicsoportnak megfelelő alkálifém-alkoholát jelenlétében, 0-150 °C- on, 0,1-24 órán át reagáltatva. Alkoholként használható a reakcióban például metil-alkohol, etil-alkohol, propil-alkohol, butilalkohol stb. Az alkalmazandó alkohol mennyisége 10-500 mol 1 mol (II) általános képletű 2-(alkoxi-metilén)-3,3-dialkoxi-propánnitrilre számítva. Az alkoholátban alkálifémként nátrium, kálium, stb. lehet jelen. Az alkalmazandó alkoholát menynyisége 0,05-5 mol, 1 mol (II) általános képletű kiindulási vegyületre számítva. Továbbá, az előzőekben szerepelt reakció végrehajtható inert oldószerben is, például olyan éterkötést tartalmazó oldószerben, mint a tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, dietil-éter és diizopropil-éter és olyan szénhidrogénekben, mint a benzol, toluol, xilol, hexán és heptán. Az így nyert (I) általános képletű vegyület könynyen elkülöníthető a reakcióelegyből semlegesítés, szűrés, extrahálás, bepárlás, desztillálás vagy más eljárások valamelyikével, ezek közül tetszés szerint választva. A találmány szerinti eljárásban az előzőekben említett (I) vagy (II) általános képletű propánnitrilszármazékok bármelyike használható önmagában vagy ezek elegye is alkalmazható. Az ugyancsak kiindulási vegyületként szereplő (III) általános képletű amidinszármazék lehet például formamidin, acetamidin vagy benzamidin. Mivel ezek az amidinek bomlékony vegyületek, előnyös valamilyen szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, salétromsavval vagy szerves savval, például ecetsavval alkotott sójuk alkalmazása, amelyből a szabad amidint a reakcióelegyben szabadítjuk fel. Szabad amidínnek a reakcióelegyben való nyerésére alkalmas bázisként említhetjük a nátrium-alkoholátokat, alkálifémhidroxidokat, alkálifém-karbonátokat, alkálifémhidrogén-karbonátokat, az erősen bázikus ioncserélő gyantákat és hasonlókat. Az amidinsókat 0,5-10 mól, előnyösen 1-5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mol (I) vagy (II) általános képletű propánnitrilre számítva. Az előzőekben említett bázist a semlegesítéshez szükséges mennyiségben használjuk. A reagáltatást oldószer jelenléte nélkül vagy a reakció szempontjából közömbös oldószerben végezhetjük. Oldószerként legelőnyösebben alifás alkoholt, például metil-alkoholt, etil-alkoholt, propi'-alkoholt vagy butil-alkoholt használhatunk. Alkalmasak azonban az éterkötést tartalmazó oldószerek, például a dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dietil-éter, diizopropil-éter és dibutil-éter; az aromás szénhidrogének például a benzol, toluol és xilol; a halogénezett szénhidrogének például a metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid és 1,2- diklór-etán; a nitrilcsoportot tartalmazó oldószerek, például az acetonitril, propionitril és benzonitril és hasonlók is. Ezeket az oldószereket 0,5-20 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk egy tömegrész (I) vagy (II) általános képletű vegyületre számává, keverékük alkalmazása esetén azok együttes mennyiségét vesszük figyelembe. A reakciót 0-150 °C hőmérsékleten, normál légköri nyomáson vagy túlnyomáson játszatjuk le 0,1-24 óra alatt. A reagálta tás szakaszos és folyamatos rendszerben is végezhető. A kívánt termék kcnnyen elkülöníthető a reakcióelegyből, tetszés szerint választva a szűrés, bepárlás, extrahálás, átkristályosítás és egyéb eljárások valamelyikét. A (IV) általános képletű 4-amino-5-(dialkoximetil)-pirimidin-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás egyszerűbb az ismert eljárásoknál. A találmány szerinti eljárással nyert (IV) általános képletű 4-amino-5-(diaikoxi-metil)-pirimidinszármazékok könnyen átalakíthatok 4-amino-5- (a nino-metil)-pirimidin-származékokká, amelyek a B,-vitamin szintézis fontos köztitermékei. Például a savval végzett hidrolizálásukkal kapott 4-amino-5-*ormil-pirimidin-származék reduktív aminálásával B,-vitamin állítható elő. A következőkben példák és referenciapéldák segítségével mutatjuk be a találmányt. 1. Referenciapélda Keverővei, csepegető tölcsérrel, hőmérővel és desztillálóhűtővel ellátott négynyakú 300 ml-es lombikba 8,25 g (50 mmol) 2-(hidroxi-metilén)-3,3- dimetoxi-propánnitril-nátrium-sót és 160 g n-butanolt mérünk. Ezt követően keverés közben, szobahőmérsékleten 3,06 g (30 mmol) tömény kénsavat csepegtetünk lassan a lombikba. Az elegyet egy órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 2,%T03-3,21T03 Pa nyomáson melegítjük és 43-45 °C közötti hőmérsékleten kidesztilláljuk az alacsony forráspontú frakciókat, például az alkohol, víz elegyet. A desztillálás megindulásától számított 1,5 óra múlva a reakcióelegyhez 120 g nbutanolt csepegtetünk, és a reagáltatást további két órán át folytatjuk, közben az alacsony forráspontú frakciók kidesztillálását a fenti körülmények mellett végezzük; összesen 170 g desztillátum gyűlik össze. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldatlan szervetlen sókat kiszűrjük belőle. A szűrletet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
