190458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1,3)oxazino (4,3-a)-izokinolin-származékok előállítására
1 190 458 2 A találmány tárgya eljárás új [l,3]oxazino[4,3- ajizokinolin-származékok előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-, adott esetben 1-2 halogénatommal, 1 vagy 3 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, furil- vagy piridilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 egymáshoz kapcsolódva egy —(CH2)n-csoportot alkot, ahol n értéke 3 és 7 közötti egész szám, R5 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy benzoil-oxi-csoport. A találmány kiterjed a vegyületek savaddíciós sóinak előállítására is. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - R1 és R2 a fentiekben megadott jelentésű, R5 hidroxilcsoport vagy benzoil-oxicsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel - R3 és R4 a fenti jelentésű - reagáltatjuk. A képletben Z 1-4 szénatomos alkil- vagy alkanoilcsoportot, W 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkanoil-oxicsoportot jelent, vagy Z és W együtt egy második vegyértékvonalat képez. Az (I) általános képletű vegyületekben az R5 hidroxilcsoport kívánt esetben ismert módon kicserélhető halogénre vagy benzoil-oxi-csoportra. Halogénezőszerként előnyösen egy szulfinil-halogenidet, például -kloridot használunk. A benzoil-oxicsoportot egy benzoil-halogenid, előnyösen klorid segítségével alakítjuk ki. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókká alakíthatók, illetve felszabadithatók savaddíciós sóikból. Az (I) általános képletű vegyületek biológiailag aktívak, főként immunszupresszív, antidepresszív, fájdalom- illetve lázcsillapító, valamint gyomorsavszekréció-gátló hatást mutatnak. A szubsztituens-definíciókban önmagukban vagy más csoportok részeként szereplő alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, így metil-, etil-, n- vagy i-propil-, n-, szék- vagy tercbutil-, n- vagy i-pentil-csoport, a definícióban megadott szénatomszámtól függően. Az R3 definíciójában szereplő, az alkilrészben 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoport előnyösen benzilcsoport. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek újak, és előállításuk a 0143333 számon és a 0142740 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentéseinkben ismertetett eljárásokkal történhet. így az R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek a megfelelő 1 -metil-3,4-dihidro-izokinoIin-származékok vagy a megfelelő l-(ß-hidroxi-etil)-3,4-dihidroizokinolin-származékok és formaldehid vagy hidrátja vagy trimer származéka lúgos közegben végzett reagáltatásával, majd ezt követő hidrogénezéssel állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek ismert, a kereskedelemben beszerezhető anyagok, és előállításuk ismert módszerekkel történhet. Előnyös képviselőik a (III/l) általános képlettel jellemezhetők, ahol R3 és R4 a korábbi jelentésű. A (II) és a (III) általános képletű vegyületeket célszerűen valamilyen közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, így metanolban vagy etanolban vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban reagáltatjuk egymással. A reagáltatást célszerűen katalitikus mennyiségű sav, így sósav vagy ecetsav jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen azonban szobahőmérséklet és a viszszafolyatás hőmérséklete között, legelőnyösebben a visszafolyatásnak megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő a hőmérséklet és egyéb reakciókörülmények, így a reagensek és a közeg függvénye. Analóg szerkezetű vegyületek előállítását publikálta például W. Schneider és K. Schilken (Arch. Pharm. 299,997 1966) homokalikotomin és oxovegyületek reagáltatásával. Crabb és munkatársai 1- (ß-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hasonló gyűrűzárását formaldehiddel és p-nitrobenzaldehiddel végezték el (org. Magn. Rés. 8, 258 (1976)) J. Chem. Soc. Perkin II, 1977, 370). A szerzők vizsgálták a termék térszerkezetét is. Biológiai hatást az előállított vegyületekkel kapcsolatban nem említettek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk. Erre a célra legelőnyösebbek a gyógyászatilag elfogadható savak. A sóképzést közömbös szerves oldószerben, például 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Kívánt esetben a savaddíciós só formájában kapott (I) általános képletű vegyületek ismert módon felszabadíthatok sóikból. Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületekben az Rs hidroxilcsoport kívánt esetben átalakítható az irodalomból ismert módon halogénné vagy benzoil-oxi-csoporttá. A találmány kiteljed az (I) általános képletű vegyületeket illetve gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és adott esetben további gyógyhatású anyagokat a gyógyászatban szokásos vivő- és/vagy segédanya5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
