190458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1,3)oxazino (4,3-a)-izokinolin-származékok előállítására
1 190 458 2 gokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítmények kiszerelése során hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olívaolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így kemény zselatin kapszula, pirula, kúp) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények tartalmazhatnak továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is, anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módszernek. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készítjük el, amelyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítmények kialakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek (például sterilizálás) is alávethetjük. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. Farmakológiai vizsgálatok Vizsgálatainkhoz 18-22 g-os vegyesivarú CFLP (LATI) egereket és 160-180 g-os hím Han. Wistar (LATI) patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagokat 30 mgkg '-os dózisokban 5%-os TWEEN-80-at tartalmazó szuszpenzióban orálisan adagoltuk, a kísérletek előtt 1 órával. Módszerek 1. Maximális elektroshock (egér) A shockot comealis elektródán keresztül alkalmazzuk (20 mA, 0,2 ms, HSE Schockgerät typ. 207). Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a tónusos extenzoros görcsroham elmarad [Swinyard és társai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106; 319 (1952)]. 2. Metrazol-görcs (egér) Az állatoknak előkezelés után 125 mg/kg pentiléntetrazolt adagoltunk s. c. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a) a klónusos, b) tónusos extenzoros görcsroham kimarad, és az állatok túlélők. Megfigyelési idő : 1 óra [Everett L. M. and Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)]. 3. Tetrabenazin-kalalepszia gátló hatása A vizsgálatokhoz 160-180 g-os hím patkányokat használtunk. Az anyagokat tetrabenazin (30 mg/kg i. p.) adása előtt 1 órával adagoltuk. Katalepsziásnak minősítettük azokat az állatokat, amelyek mellső végtagjaikat 7 cm magas oszlopra téve bizarr testhelyzetüket 30 sec-on belül nem korrigálták [Delay J. a Deniker P. : Compt. Rend. Cong. Med. Alenistes Neuroloquistes 19, 497 (Luxemb.)]. 4 Fájdalomcsillapító hatás mérés (egér) Egereknek előkezelés után 1 órával fájdalomingerként 0,6%-os ecetsavat adagolunk i. p. 0.3 ml-es volumenben. Writhing-szindróma gyakoriságát 30 percen át regisztráljuk. A kezelés hatására fellépő változást a kontroll csoportnál fellépő writhingszindróma gyakoriságának átlagértékeihez viszonyítjuk és a különbséget %-ban adjuk meg [Koster R. és társai: Exp. Ther. 72 : 74 (1941)]. 5. Lázcsillapító hatás (patkány) Patkányoknál hyperthermiát sörélesztő szuszpenzióval (0,5% sörélesztő 1%-os gumiarábikum, 0,3 ml volumenben s. c.) indukálunk. Ezt követően 4 óra múlva kezeljük az állatokat a vizsgálandó anyagokkal és az állatok tracheális hőmérsékletét óránként 4 órán át ELAB thermométerrel (typ. TE-3 regisztráljuk. A lázcsillapító hatást azoknak az állatoknak a százalékával fejezzük ki, melyeknél a kezelés hatására a hőmérséklet az oldószerrel kezelt kontroll csoport hőmérsékletének átlagánál 1 °C-szal alacsonyabb [Nimegeers C. J. E. és társai : Arzneim. Forsch. 25 : 15/9 (1975)]. 6. Akut alkoholos intoxikáció 160-180 g-os hím patkányokat az anyagok 30 mg/kg-os dózisával kezeltünk, majd 1 óra múlva etilalkohol 3,5 mg/kg dózisával intraperitoneálisan. Az állatok alvásidejét regisztráltuk. A 240, 1024-es jelzésű anyag fájdalomcsillapító hatása 2-3-szor erősebb, mint a Na-szaliciláté (I. táblázat). Az 1024 jelzésű anyag fájdalomcsillapító hatása mellett szignifikánsan csökkenti az akut alkoholos intoxikációt (II. táblázat). 240 = l-(hidroxi-metil)-4-(4-piridil)-9,10-dietoxi-1,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H[ 1,3]oxazino[4,3-a]izokinolin-dihidroklorid, 1024 = l-(hidroxi-metil)-4-(fenil-etil)-9,10-dimetoxi-1,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H[l,3]oxazino[4,3- a]izokino!in-hidroklorid. I. táblázat Anyagok Görcsgátló hatás Max. Metraelektro- zol shock a b Antitetrabenazin hatás % Fájdalomcsillapító hatás % ED50 (mg/kg) Lázcsillapító hatás % 240 —- 24,0* 40,0 30,0 ' 20,0 1024 Na- 20,0 20,0 50,0 20,0-szalicilát- 20,0 113,0 110,0*- = hatástalan * = ED,0 mg/kg p. o. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
