190454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléndifoszfonsav-származékok előállítására
1 190 454 2 Abban az esetben, ha n értéke 3, az eljárást oly módon hajtjuk végre, hogy difoszfonsavésztert allilhalogeníddel reagáltatunk, majd a kapott allildifoszfonátot RjSH általános képletű tiollal kezeljük. Abban az esetben, ha a kapott R2SH általános képletű tiolszármazék illékony, célszerű a reakciót autoklávban 80 és 150°C közötti hőmérsékleten végezni. Minden esetben, ahol a bevitt —(CH2)n—S—Rj általános képletű csoport egy reakcióképes szubsztituenst tartalmaz, azt a reak-. ció előtt olyan védőcsoporttal kell ellátni; ami a reakció után könnyen leszakítható. így pl. a hidroxicsoportokat védőcsoporttal láthatjuk el dihidropirán-észter képzésével; a karboxilcsoportokat nátriumsó formájában védhetjük. Abban az esetben, ha R3 jelentése hidroxilcsoport, az (I) általános képletű vegyületeket a B reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. E művelet során a (2) általános képletű savkloridokat trialkil-foszfittaí reagáltatjuk 20 és 50 'C hőmérséklet között. Ily módon (3) általános képletű vegyületeket kapunk. E vegyületeket nem különítjük el, hanem dialkilfoszfittal reagáltatjuk egy szekunder amin, mint például dibutíl-amin jelenlétében 0 és 20 "C közötti hőmérsékleten. Ezen eljárás egyik megoldásánál (2) általános képletű vegyület helyett halogéntartalmú savkloridot [(4) általános képletű Hal—(CH2)n—COC1] reagáltatunk a fentiek szerint két lépésben, ekkor az (5) általános képletű vegyületekhez jutunk. Amennyiben ezeket a vegyületeket R2SH általános képletű tiollal reagáltatjuk oldószeres közegben, így például acetonitrilben 1,5-diaza-biciklo-(5, 4, 0)-undec-5-en jelenlétében alacsony hőmérsékleten, olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, R} jelentése alkilcsoport. Az R, helyében alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő az R, helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket, ha hidrolízist végzünk. E műveletet oly módon végezzük, hogy az észtereket híg sósavban visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk a körülményektől függően néhány óra - 24 óra időtartamig. Ezután az elegyet bepároljuk, a kapott savat ismert módon sóvá alakítjuk át. A műveletet forró oldószerben végezzük úgy, hogy az oldat lehűtésekor só kristályosodik ki. Az észterek hidrolízisét oly módon is elvégezhetjük, hogy az észtereket trimetil-szililbromidda! kezeljük széntetrakloridos oldatban nem túlságosan magas hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa Tetrametil-benzoxazol~2~il~tiometilen-difoszfonát (Kódszám: SR 41625) Az (I) általános képletben R, = CH3, n = O, R2 = (b,) képletű csoport 2,5 g nátrium-hidridet adunk 24 g tetrametilmetilén-difoszfonátnak 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez nitrogénáramban 50 °C hőmérsékleten. Az elegyet 1 óra hosszat 15 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 °C hőmérsékleten 44 g dibenzoxazol-2-il-diszulfidot adunk hozzá. Az ele-5 gyet 25 °C hőmérsékleten 68 óra hosszat kevertetjük, majd a dímetil-formamidot vákuumban 20 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, majd 500 g szilikagélen kromatografáljuk. 10 Metilén-kloríddal eluálva az el nem reagált kiindulási anyagokat eltávolítjuk: ezután 96 : 4 térfogatarányú metilénklorid és etanol-eleggyel eluálunk. A kapott vegyület tisztasága még nem kielégítő. 15 A kapott anyagot újabb kromatográfiás tisztításnak vetjük alá 160 g szilikagélen. Az eluáláshoz 97 :3 térfogatarányú metilén-klorid és etanolelegyet használunk; a kapott elegyet 0 ’C-ra lehűtve a végtermék kikristályosodik. Op.: 76-78 °C. 20 Metilén-difoszfonsav-tetraizopropil-észterrel megismételve a fenti műveletet, de változtatva a diszulfid-származékokat az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. 25 I. táblázat (IA) általános képletű vegyületek (1A) * 55 * * * * 60 Kódszám n R1 30 Reakció körülmények Fizikai hömérsék- jellemzők let és idő 35 SR 0 4-klór-fenil-90 °C-5 óra 140‘C 41265 (acetonitril) SR 0 (4) képletű 25 *C-6 óra olaj 41452 csoport Vékonyréteg kromatográfia szilikagélen, etil-acctát/ctanol 8 : 2 lérfogatarányú elegycvcl ; R, = 0,7 40 2. példa Tetraizopropil-4-feniltio-butilén-1,1-difoszfonát 45 50 (Kódszám Sr: 41341) Az (I) általános képletben R, = = 3R2 = fenilcsoport CH CH3 CH, 34,4 g tetraizopropil-metilén-difoszfonát-nátriumsót (1. példa szerint előállítva) 28,7 g l-bróm-3- fenetiltio-propánnal elegyítünk, majd az elegyet 1 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 500 ml vízzel fölvesszük, metilén-55 kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumba ledesztilláljuk. A maradékot 130 *C hőmérsékleten vákuumban kezeljük, ily módon az illő részeket eltávolítjuk; az elegyet ezután szilikagéllel töltött 60 oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz 99 : 1 térfogatarányú kloroform-metanol oldatot használunk. 23 g olajat kapunk, amit szilikagélen ismét tisztítunk az eluáláshoz a fenti oldószert alkalmazva. 55 Ezt követően szilikagélen vékonyréteg kromatog-3
