190454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléndifoszfonsav-származékok előállítására
1 190 454 2 8. táblázat (folytatás) Vizsgált vcgyii lelek kódszáma Adjuvans aktivitás mancssúly inhibi tálás %-ban Vizsgált vegyület kódszáma adjuváns arthritis mancssúly inhibitálás %-ban SR 41 688 38 SR 41 549 34 SR 41 480 40 SR 41 481 40 SR 41 342 38 SR 41 687 38 SR 41 527 34 SR 41 959 60 SR 41 341 24 SR 42 017 49 SR 41 961 53 SR 41 903 55 SR 41 903 55 SR 41 016 48 SR 41 909 53 SR 42 099 44 SR 41 015 47 SR 42 097 50 (E) képletű ismert vegyület 10 nátrium sója A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitást mutatnak. Humán gyógyászatban alkalmazhatók gyulladások, elsősorban arthritis kezelésére. A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók a reumás polyarthritis kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket orális, rektális és paranterális úton alkalmazható készítményekké alakítva adhatjuk be; ezek közül említjük meg a tablettákat és drazsékat, amelyek 10-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületekből napi 100 mg-5 mg adagot adhatunk be felnőtt személynek több részletben. Tabletta összetétele CM 41 421 200 mg Aerosil 1 mg Magnézium-sztearát 3 mg Keményítő STA RX 1500 96 mg 300 mg 26 30 35 40 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű metilén-difosz- 45 fonsav-származékok és e vegyületeknek szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sóinak előállítására, a képletben Rí jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogén- 50 atom; 1-16 szénatomos alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; O 55 II —CH2—CH2—C—OCHj képletű csoport; továbbá —(CH2)5—CF3 képletű csoport; vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoport- 60 tál, metil- vagy etilcsoporttal, metoxi- vagy etoxicsoporttal, trifluor-metilcsoporttal vagy karboxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; (a) általános képletű csoport, amely képletben X jelentése oxigén- vagy kénátom, Z, és Z2 jelen- 65 tése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport; 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; (b) általános képletű heterociklusos csoport, ahol Xt jelentése oxigénatom, kénatom vagy ^NH csoport, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, n értéke 0, 1,2, 3, 5, 6, 7,8,9 vagy 10, azzal a feltétellel, hogy n értéke nem lehet 0, ha R3 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése metilcsoporttól és piridilcsoporttól eltérő, ha R, = R3 = H és n értéke 0 és R2 jelentése fenilcsoporttól és (c) általános képletű csoporttól eltérő - a (c) általános képletben Q jelentése halogénatom, nitrocsoport, vagy trifluormetilcsoport - ha Rt jelentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a) az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R2, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - metilén-difoszfonsav-rövidszénláncú-alkil-észtert allilhalogeniddel majd egy SHR2 tiolszármazékkal; vagy nátriumot bevivő szerrel, előnyösen nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott nátrium-származékot valamely R2—S—S—R2 vagy Hal—(CH2)n—S—R2 általános képletű vegyülettel - a képletekben R2 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy b) az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Rt, R2 és m jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - (2) vagy (4) általános képletű savkloridokat - a képletben R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom - trialkilfoszfittal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet dialkilfoszfittal reagáltatjuk szekunder amin jelenlétében, majd (4) általános képletű savkloridok alkalmazása esetén a kapott vegyületet R2SH általános képletű tiollal - R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületeket, a képletben R„ R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, kívánt esetben hidrolizáljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 07. 28.) 2. Eljárás az (I) általános képletű metilén-difoszfonsav-származékok és e vegyületeknek szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sóinak előállítására, a képletben Rí jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom; 1-16 szénatomos alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, di-(l-4 szénatomos aIkil)-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport ; O II —CH2—CH2—C—OCH3 képletű csoport; továbbá —(CH2)5—CF3 képletű csoport; vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, metil- vagy etilcsoporttal, metoxi- vagy etoxicsoporttal, trifluor-metilcsoporttal vagy karboxicsoporttal 12
