190445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 445 2 A találmány tárgya eljárás új szalicilsav-származékok, fiziológiailag elviselhető sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállítható szalicilsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben W karboxilcsoport vagy az alkoxirészben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport és R1 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y 1-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, míg X jelentése (II) általános képletű piridinilcsoport vagy (III) általános képletű kinolinilcsoport, amely csoportokban A jelentése a nitrogénatomján át kapcsolódó, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-8 szénatomos alkilén-iminocsoport. Az (I) általános képletű szalicilsav-származékok a vércukorszintet erősen csökkentik. Amennyiben W karboxilcsoportot jelent, a fiziológiailag elviselhető sók például alkálifém- vagy alkáliföldfémsók lehetnek. A szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók közül a hidrokloridot részesítjük előnyben. Y előnyös jelentése —CH2—CH2-csoport, W előnyös jelentése karboxilcsoport vagy az alkoxirészben legfeljebb 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport. R1 előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az alkilénimino-csoport kifejezésen ciklusos aminokat értünk, így pirrolidint, piperidint, hexametilén-imint, heptametilén-imint, oktametilénimint, amely egy vagy két alkil-csoporttal szubsztituálva lehet. Az alkil-csoporttal szubsztituált piperidineket, így például a 3-metiI-piperidint és a 3,5- dimetil-piperidint előnyben részesítjük. A két alkilcsoporttal szubsztituált ciklusos aminok általában cisz/transz-elegyként vannak jelen, de tiszta izomerként is előfordulhatnak. Az egyszerűség kedvéért, amennyiben elegyről van szó, erre külön nem utalunk. Hasonló szerkezetű, de az X szubsztituens jelentésében különböző vegyületeket a 2 706 977 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat ismertet. Az (I) általános képletű szalicil-származékokat és sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) (IV) általános képletű amino-vegyületeket - a (IV) általános képletben R1, Y és W jelentése a fenti - (V) általános képletű karbonsavval - az (V) általános képletben X jelentése a fenti - vagy annak adott esetben in situ képzett reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy b) (IV) általános képletű amino-vegyületeket - a (IV) általános képletben R1 és Y jelentése a fenti és W az alkoxirészben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot jelent - (VI) általános képletű karbonsavval vagy annak adott esetben in situ képzett reakcióképes származékával vagy (VII) általános képletű karbonsavval vagy annak adott esetben in situ képzett reakcióképes származékával - a (VI) és (VII) általános képletben B jelentése halogénatom - reagáltatunk és a kapott vegyületet A—H képletű vegyülettel - ahol A jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd az a) vagy b) eljárások szerint kapott vegyületet adott esetben észterezéssel vagy átészterezéssel W helyén alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk vagy szabad savvá hidrolizáljuk vagy bázissal vagy savval fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. Az a) és b) eljárásban alkalmazott (V), (VI) és (VII) általános képletű savak reakcióképes származékaiként például az alkil-, aril- vagy aralkilésztereket, az imidazolidokat, az anhidrideket, az alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavakkal vagy szénsavészterekkel alkotott vegyes anhidrideket, az N-aciloximideket vagy az aktív észtereket alkalmazhatjuk. Ezeket a reakcióképes származékokat az alábbi savaktivizáló és/vagy vízelvonó hatású reagensekkel állíthatjuk elő: klórhangyasavészter, N,N- karbonil-diimidazol, N,N-diciklohexil-karbodiimid vagy 1-hidroxi-benztriazol. Az a) és b) eljárás szerinti reagáltatást oldószerek jelenlétében végezzük. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy tetrahidrofuránt, továbbá toluolt vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. Amennyiben az aktiválás vagy acilezés során savmegkötőszer szükséges, szervetlen vagy szerves bázisokat, például nátriumkarbonátot, trietilamint vagy piridint adunk a reakcióelegyhez. A reagáltatást - 10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A W helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterré alakíthatunk. Az utólagos észterezés előnyösen savas katalizátor jelenlétében a megfelelő alkoholban, vagy a sav aktiválása és a megfelelő alkohollal végzett reagáltatás útján történik. Az A helyén két alkilcsoporttal szubsztituált ciklusos amint tartalmazó (I) általános képletű vegyület cisz/transz-elegyét a szokásos módon, például oszlopkromatográfiával választhatjuk szét komponensekké (ez azonban nem képezi a találmány tárgyát). Az (I) általános képletű vegyületekből bázisokkal és savakkal fiziológiailag elfogadható sókat képezhetünk. Amennyiben W karboxilcsoportot jelent, a sóképzéshez az alkáliföldfém- vagy alkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok vagy az alkálifém-alkoholátok alkalmasak. Savként például szervetlen savakat, így sósavat vagy kénsavat, vagy pedig szerves savakat, például maleinsavat vagy fumársavat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás reakcióparamétereit széles határokon belül változtathatjuk. A találmány szerint előállított vegyületeknek értékes gyógyászati, főleg a vércukorszintet csökkentő hatása van. A vegyületek azért főleg äntidiabetikus gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A vegyületek vércukorszint-csökkentő hatását úgy állapítottuk meg, hogy a vegyületeket szokásosan etetett házinyulak tápjába keverve az állatokkal megetettük, és hosszabb időn keresztül valamilyen ismert módszerrel (a Hagedorn-Jensen-féle módszer szerint vagy automatikus elemző segítsé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
