190445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 445 2 gével) figyeltük a vércukorszint alakulását. A hatóanyagokat például 10, 2, illetve 0,4 mg/kg dózisokban vizsgáltuk. Az alábbi (I) általános képletü vegyületekkel végeztünk kísérleteket: 1: 2-etoxi-4-[2-(2-/3,5-dimetil-piperidino/-piridin-3-karboxamido)-etil]-benzoesav-nátriumsó; II : 4-[2-(2-/3,5-dimetil-piperidino/-piridin-3- karboxamido)-etil-2-metoxi-benzoesav-nátriumsó; III : 4-[2-(2-/3,5-dimetil-piperidino/-kinolin-3- karboxamido)-etil]-2-metoxi-benzoesav-nátriumsó. összehasonlító anyagként a 0 023 569 sz. alatt publikált európai szabadalmi bejelentésben leírt IV : 4-[2-(2-piperidino-piridin-3-karboximido)etil]-benzoesavat alkalmaztuk. A megvizsgálandó anyagot 2 mg/kg dózisban orálisan adtuk be a kísérleti nyulaknak, és a vércukorszint alakulását hosszabb időn át automatikusan elemző készülékkel figyeltük. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. A vércukorszint csökkentése (%-ban) a kontrolihoz képest Vizsgált vegyület Idő (órák) 1 3 5 24 I.-24-31-29-15 II.-34-53-41- 8* III.-21-27-55 + 11 IV.- 13*- 4*- 4* * =nem szignifikáns. A vegyületek tulajdonságainak köszönhetően a Diabetes mellitus kezeléséhez szükséges dózisok olyan csekélyek, hogy a készítmény csak a hasnyálmirigy magasabb vércukorral szembeni csökkent reakcióképességét korrigálja. A találmány szerint előállított vegyületekből főleg orális beadásra szánt készítményeket állítunk elő. A vegyületeket önmagukban vagy sóik alakjában vagy a sóképződést elősegítő anyagokkal együtt kerülnek beadásra. Az új vegyületek, illetve sóik mellett a készítmények még egyéb hatóanyagokat tartalmazhatnak, anélkül, hogy szinergisztikus hatás lépne fel. A készítmény főleg tabletta, amelyben a hatóanyagok vagy sóik mellett a szokásos segéd- és vivőanyagok vannak, így talkum, keményítő, tejcukor vagy magnézium-sztearát. Előnyös lehet, ha a hatóanyagot finomra őrölt vagy kicsapott formában vagy a kettő keverékének alakjában szereljük ki. Az új vegyületeket és adott esetben adalékokat tartalmazó gyógyszerkészítmény, például tabletta vagy por előnyösen egy alkalmas dózist tartalmaz, amely az alkalmazott vegyület hatásától és a kívánt effektustól függően választható meg. Egy egységnek a hatóanyagtartalma célszerűen 0,5-50 mg, előnyösen 1—20 mg, de ennél nagyobb vagy kisebb dózisok is kiszerelhetők ; adott esetben az egységet alkalmazás előtt osztani kell, illetve több egységet kell egyszerre beadni. Az alábbi példákkal a találmányt részletesebben ismertetjük (az 5. példa kivételével). Az alkalmazott kiindulási anyagok előállítására is kitérünk; részletesebb útmutatás e témakörben az alábbi könyvrészletben található : Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 11/1. sz. kötet, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957. 1. példa 2-etoxi-4-[ 2- ( 2-/3,5-dimetil-piperidinoj -piridin-3- karboxamido ) -etil]-benzoesav-nátriumsó 5,7 g 2-etoxi-4-[2-(2-klór-piridin-3-karboxamido)-etil]-benzoesav-etilésztert 100 ml toluolban 6,8 g 3,5-dimetil-piperidinnel visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk keverés közben. Lehűlés után az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet és etilacetátot adunk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist meg kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és a maradékot Kieselgél-oszlopon metilénklorid és etil-acetát 5 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. Az így kapott 2-etoxi-4-[2-(2-/3,5- dimetil-piperidino/-piridin-3-karboxamido)-etiljbenzoesav-etilésztert elszappanosítjuk. E célból 4,1 g észtert 100 ml etanol és 25 ml 2n nátriumhidroxid-oldat elegyében két órán át forraljuk és lehűlés után az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes oldatot jégecettel savanyítjuk. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A félig szilárd maradékot etanolban feloldjuk, majd ekvimorális mennyiségű 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Bepárlás és etanolos eldörzsölés után a kapott Na-só 263-266 °C-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-etoxi-4-[2- (2-klór-piridin-3-karboxamido)-etil]-benzoesavetilésztert az alábbiak szerint állítjuk elő: 2-hidroxi-4-metil-benzoesavat kálium-karbonáttal és dietil-szulfáttal acetonban 2-etoxi-4-metilbenzoesav-etilészterré reagáltatunk (fp. : 107-108 °C/1 Hgmm), majd az észtert a megfelelő karbonsavvá (op. : 72 -74 'C, acetortból átkristályosítva) elszappanosítjuk, amelynek brómozásával a megfelelő 4-brómmetil-származékot (op. : 98-100 °C) kapunk. A 4-brómmetil-származékot nátrium-cianiddal a 4-ciano-metil-vegyületté (op. : 114-117 °C) reagálta tjük. Az utóbbit etanolban feloldjuk, az oldathoz nátrium-hidroxid-oldatot adunk 100%-os feleslegben, és a ciánvegyületre vonatkoztatva 201% mennyiségben vett Raneynikkel katalizátor jelenlétében 100 °C-on és 100 bar hidrogénnyomás mellett redukálva készítjük a 4- amino-metil-vegyületct, amelyből sósavval a 2-etoxí-4-(2-amino-etil)-benzoesav-etilészter-hidrokloridot képezzük, amely utóbbi 2-klór-nikotinsawal, klórhangyasav-metilészterrel és trietil-aminnal a 2- etoxi-4-[2-(2-klór-piridin-3-karboxamido)-etil]benzoesav-etilésztert adja (op. : 83-85 °C, oszlopkromatográfiai tisztítás után). Hasonló módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő : 2-etoxi-4-[2-(2-heptametilén-imino-piridin-3- karboxamido)-etil]-benzoesav-nátriumsó, op. : 253-255 °C (etanolból); 2-etoxi-4-[2-(2-/4-metilpiperidino/-piridin-3-karboxapido)-etil]-benzoe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
