190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 kaphatjuk vagy más, a kristályosításhoz felhasznált oldószereket is magukba zárhatnak. A találmány szerinti eljárással előállitható gyógyászati készítmények emlősöknek, beleértve az embert is, enterálisan, például orálisan vagy rektálisan vagy parenterálisan beadható készítmények. A készítményeket olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére használjuk, amelyek a tromboxánszintetáz gátlására reagálnak. A készítmények valamilyen farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyület vagy annak egy gyógyászatilag alkalmazható sójának a hatásos adagját tartalmazzák önmagában vagy egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinálva. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen tabletták vagy zselatin kapszulák alakjában készítjük el, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy annak sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítő-pasztákat, zselatint, tragant mézgát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli-(vinil-pirrolidon)-t és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agar-agart, alginsavat vagy annak valamilyen sóját, például nátrium-alginátot és/vagy pezsgést okozó keveréket vagy adszorpciós szereket, színezőanyagokat, ízesítőszereket és édesítőszereket is tartalmaznak. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló szereket és/vagy puffereket tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket, amelyek kívánt esetben további, farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon állítjuk elő, például a szokásos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárásokkal, és körülbelül 0,1 - körülbelül 75%, különösen körülbelül 1 - körülbelül 50% hatóanyagot tartalmaznak. Körülbelül 50-70 kg-os emlősök részére az egyedi adagok körülbelül 10-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, az oltalmi kört azonban nem korlátozzuk a példákra. Ha mást nem adunk meg, az oldószer csökkentett nyomáson végzett lepárlását körülbelül 2 • 103- 13,5 • 103 Pa nyomáson végezzük. A példákban a kitermelés 10% és 90% közötti. /. példa Egy 76 literes üvegtartályba bemérünk 1640 ml dimetil-formamidot és 430 g kálium-terc-butilátot. Az oldatot nitrogén atmoszférában keverjük, és - 8 °C-ra lehűtjük. Háromnegyed óra alatt hozzáadjuk 682 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol 3280 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, eközben az elegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet 2 órán át - 10 °C-on keverjük, majd egy óra alatt hozzáadjuk 780 g 8-bróm-oktánsav-metilészter 1640 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A rozsdaszínű elegyet ezután körülbelül 5 °C-ra lehűtjük, és 19 700 ml jeges vizet adunk hozzá. A hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd két alkalommal, 8000-8000 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így l-(7-metoxi-karbonil-heptil)-3-metil-2-(3-píridil)indolt kapunk olajszerű anyag alakjában. Ennek 1293 g-ját 6530 ml n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és az elegyet gőzfürdőn 2,5 órán át 90 °C-on melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és háromszor, 3000-3000 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 10°C-ra lehűtjük és pH-ját 3400 ml 2n sósav-oldattal 3,5-re beállítjuk. A kapott, sűrű szuszpenziót négyszer, 4000-4000 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 4000 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Szűrés után az oldószert 60 °C-on lepároljuk, a maradékot 2000 ml éterrel trituráljuk és a terméket megszárítjuk. így l-(7-karboxiheptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 113-115 °C. Etanolból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 114-116 °C-ra emelkedik. Kitermelés: 74%. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-2-(3- piridilj-indolt a 3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A 8-bróm-oktánsav-metilésztert azelainsavból állítjuk elő a 3 852 419 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint vagy a 8- bróm-oktánsav közvetlen észterezésével az alábbi módon. 4700 ml metanol, 912 g 8-bróm-oktánsav és 912 ml kénsav elegyét 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd éjszakán át szobar hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert 400 Pa nyomáson ledesztilláljuk, és az olajszerű maradékot 4000 ml éterben feloldjuk. Az oldatot háromszor, 2000-2000 ml vízzel, majd 1000 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószer ledesztillálása és a nyers, olajszerű anyag desztillációja után 8-bróm-oktánsav-metilésztert kapunk, amelynek forráspontja 73-76 °C/6,7 Pa; n“ : 1,4614. 2. példa 4,8 g, 50%-os ásványolajjal készített nátriumhidrid szuszpenziót 40 ml dimetil-formamiddal felhígítunk, nitrogén atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 13,5 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a zöldessárga színű elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
