190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 0-5 °C-on való hűtés közben cseppenként összekeverjük 11,2 ml (0,10 mól) bróm-ecetsav-etilészterrel, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1000 ml jeges vízbe önt- 5 jük és háromszor, 300-300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist ezt követően három alkalommal, 300-300 ml n sósav-oldattal extraháljuk. A savas extraktum pH-ját tömény ammónium-hidroxiddal 9-10-re állítjuk és háromszor, 250-250 ml éterrel 10 extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az 1-etoxikarbonil-metil-3-metil-2-(3-piridil)-indolt olajszerű anyag alakjában kapjuk. 5 Ezt az olajszerű anyagot 500 ml n sósav-oldatban 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután éjszakán át állni hagyjuk, majd a kapott sárgaszínű, szilárd anyagot elválasztjuk és 12 órán keresztül 60-80 °C hőmérsékleten és 4000 Pa nyomáson szárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után l-karboxi-metil-3-metil-2-(3- piridil)-indol-hidro-kloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 204-207°C. Kitermelés: 51%. Ha a szabad aminosavat kívánjuk előállítani, ezt úgy kapjuk, hogy hidrolízis reakcióelegyének a pH- ját 3,5-re állítjuk. 3-6. példa Az 1. és 2. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi, olyan (II) általános képletű vegyületeket is, amelyeknek a képletében R, metilcsoportot és R2 és Rj hidrogénatomot és R4 hidroxilcsoportot jelent. Példa száma Észter kiindulási anyag CmH2m Pyr Op. ro Átkristályosítás oldószere 3. Br(CH2)5COOEt (CH2)5 3-piridil 113-114 acetonitril 4. Br(CH2)6COOMe (ch2)6 3-piridil 106-107,5 acetonitril 5. Br(CH2)4COOMe (CH2)4 3-piridil 123-125 etanol 6. Br(CH2)5COOEt (ch2)5 3-piridil 186-188 acetonitril A képletekben Et etilcsoportot és Me metilcso- 30 portot jelent. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-(3- és 4-piridil)-indolokat a 3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 35 A kiindulási anyagként alkalmazott etil- és metil(o-bróm-észterek a kereskedelemben kaphatók vagy a kereskedelemben kapható co-bróm-savakból állíthatók elő az alábbiakban a 6-bróm-hexánsavmetilészter előállítására leírt módon. 40 10 g 6-bróm-hexánsav 50 ml metanollal készített oldatát összekeverjük 1,0 ml tömény kénsavval, és az elegyet 8 órán át forraljuk vísszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a metanolt lepároljuk és a maradékot éterben feloldjuk. Az éteres oldatot vi- 45 zes mosással savmentesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. 100 Pa nyomáson végzett desztillációval 6-bróm-hexánsav-metilésztert kapunk, amelynek forráspontja 85-90 °C/100 Pa. 50 Az I -(7-karboxi-heptil)-3-metil-2-(2-piridil)indolt az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-2-(2-piridil)-indolt a J. Chem. Soc., 1955., 2865. irodalmi helyen írták le. 55 A megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R, hidrogénatomot, Pyr 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot, R2 fluoratomot hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Rj hidrogénatomot jelent, az 1. és 2. példában leírt 60 módon állítjuk elő. Kiindulási anyagként a megfelelő co-bróm-észtereket és az alábbiakban megnevezett ismert 2-(piridil)-indolokat alkalmazzuk. A 2-(2-, 3- és 4-piridil)-indo!okat a Pharm. Bull. Japan, 4., 16. (1956.) és az 5-(fluor és metil)-2-(3- 65 piridil)-indolokat a Bull. Soc. Chem. France, 1969., 4154. irodalmi helyen írták le. 7. és 8. példa Azokat az (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R, metilcsoportot, R, hidrogénatomot, Pyr 3-piridil-csoportot, CmH,m —(CH2)5 csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent, a fenti példákban leírt módon állítjuk elő. Példa száma K Op. ( *C) Só 7. 5—Cl 143-145-8. 5—och3 175-178 HC1 A 7. példa vegyületét az alábbi módon állítjuk elő. 1,39 g, 50%-os, ásványolajjal készített nátriumhidrid szuszpenziót 30 ml dimetil-formamiddal felhígítunk, majd keverés közben, nitrogén atmoszférában, 0-5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 6,59 g 5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indol (amelyet a 3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő) 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót órán át 0 "C-on keverjük, majd hűtés közben, 0 °C- on cseppenként összekeverjük 6,06 g 6-brómhexánsav-metilészter 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezt követően 400 ml jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet háromszor, 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk, az ext-11
