190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 boxilcsoporttal szomszédos helyzetben hármas kötést tartalmaz. Az olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L halogén-metilcsoportot jelent, a megfelelő fémorganikus közbenső termékekké, például réz- vagy magnézium-származékokká alakíthatjuk, ezt az átalakítást önmagában ismert módon végezzük. Ha például egy szerves magnézium-vegyületet (Grignard-reagenst), például egy olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében L —CH2MgCl csoportot jelent, szén-dioxiddal kondenzálunk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében B karboxilcsoportot jelent és a szénlánc egy szénatommal meghosszabbodik. Ha az emlitett Grignard-reagenst például egy halogén-ecetsav-rövidszénláncú alkilészterrel, például bróm-ecetsav-etilészterrel kondenzáljuk és a kapott vegyületet hidrolizáljuk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében B karboxilcsoportot jelent és a szénlánc 2 szénatommal meghosszabbodik. Az emlitett Grignard-reagenst réz(I)-halogenid, például réz(I)-klorid jelenlétében egy a,ß-telitetlen savval vagy egy észterrel, például propiolsavval vagy akrilsavval kondenzálhatjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében B karboxilcsoportot jelent és a szénlánc 3 szénatommal meghosszabbodik. Ezen túlmenően azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L halometil-csoportot jelent, a propiolsav 3-lítium-származékával (amelyet például in situ állíthatunk elő lítium-diizopropil-amiddal) is kondenzálhatjuk, ekkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében A egy terminális alkiniléncsoportot jelent, B karboxilcsoportot képvisel és a szénlánc 3 szénatommal meghosszabbodik. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében A fenilén csoportot, rövidszénláncú alkiléncsoportot vagy egy közvetlen kötést képvisel és B a hidroxi-metil-csoport reakcióképes, funkcionális származékát jelenti, egy rövidszénláncú alkanollal (vagy tiollal) vagy egy fenollal (vagy tiofenollal) (amely alkalmas módon B csoporttal szubsztituált) kondenzálhatjuk, előnyösen erős bázis jelenlétében. így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében A rövidszénláncú alkilén-(tio vagy oxi)fenilén-csoportot jelent. A fentiekben említett reakciókat önmagukban ismert módokon, hígítószerek, amelyek előnyösen közömbösek a reagensekkel szemben és oldják ezeket, katalizátorok, kondenzálószerek vagy más fentiekben említett szerek jelenlétében vagy távollétében és/vagy közömbös atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál vagy megnövelt nyomáson valósítjuk meg. Az előnyös oldószerek, katalizátorok és reakciókörülmények a kiviteli példákban szerepelnek. A találmány az eljárás olyan kiviteli formáit is magában foglalja, amikor egy kiindulási anyagot sója vagy optikailag tiszta antipódja alakjában alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben különösen értékesnek nevezett vegyületekhez vezetnek. A kiindulási anyagok és az eljárás megválasztásával az új vegyületeket valamilyen lehetséges izomerjük vagy izomerelegyük alakjában is kaphatjuk. így például kettős kötés jelenlététől és az aszimmetriás szénatomok számától függően a termékek tiszta optikai izomerek, például antipódok vagy az optikai izomerek elegyei, például racemátok vagy diasztereomer elegyek, racemát elegyek vagy geometriai izomerek elegyei lehetnek. Az említett lehetséges izomerek vagy izomerelegyek előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Sok esetben előnyös, ha specifikus izomereket állítunk elő. A kapott diasztereomer elegyeket, racemát elegyek et vagy geometriai izomer elegyeket az egyes komponensek fiziko-kémiai különbségeinek az alapján, önmagában ismert módokon, például kromatográfia és/vagy frakcionált kristályosítás segítségével a tiszta izomerekre, diasztereomerekre, racemátokra vagy geometriai izomerekre bonthatjuk. A kapott racemátokat ezután önmagában ismert módon, például savas végterméknek a racém savval sókat képző, optikailag aktív bázissal való reagáltatásával optikai antipódokra bonthatjuk. Ezeket a sókat például frakcionált kristályosítással bonthatjuk diasztereomer sókra. Az utóbbiakból savanyítással felszabadíthatjuk az optikailag aktív savantipódokat. A bázikus racém termékeket hasonló módon, így diasztereomer sóik optikailag aktív savval való elválasztása és az optikailag aktív bázis bázissal történő felszabadítása útján választhatjuk szét, A racém termékeket optikai antipódjaikra például a d- vagy 1-tartarátok, -mandelátok, -kámforszulfonátok vagy d- vagy I-(a-metil-benzil-amin, cinkonidin, cinkonin, kinin, kinidin, efedrin, dehidroabietil-amin, brucin vagy sztrichnin)-sók frakcionált kristályosításával hasithatjuk. A két antipód közül előnyösen a hatásosabbat különítjük el. Végül a találmány szerinti vegyületeket szabad alakban vagy sók alakjában kaphatjuk. A kapott szabad bázist megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk az átalakítást előnyösen olyan savakkal végezzük, amelyek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat szolgáltatnak vagy végezhetjük anioncserélőkkel is. A kapott sókat a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk, így például erős bázissal, így egy fém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal vagy egy bázikus sóval, így alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal vagy egy kationcserélővei való kezeléssel. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L karboxilcsoportot jelent, a megfelelő fém- vagy ammóniumsókká is alakíthatjuk. A felsorolt savaddíciós és más sókat, például a pikrátokat a kapott szabad bázisok tisztítására is felhasználhatjuk. A bázisokat sókká alakítjuk, a sókat elválasztjuk és a sókból felszabadítjuk a bázisokat. A vegyületeket és sóikat hidrátjaik alakjában is 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
