190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 állítjuk elő önmagában ismert módszerek alkalmazásával. A fentiekben ismertetett eljárásokban használt definíciók az alábbi jelentésüek. A (VI) vagy (Via) általános képletű alkohol reakcióképes funkcionális származékában a hidroxilcsoport például egy erős szervetlen vagy szerves savval, mindenekelőtt egy hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, valamilyen alifás vagy aromás szulfonsavval, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval észterezett. Ezeket a vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő. A trialkoxi-metíl-csoport előnyösen tri-(rövidszénláncú alkoxi)-metil-, különösen trietoxi- vagy trimetoxi-metil-csoportot jelent. Az éterezett hidroxi-metil-csoport előnyösen tercier rövidszénláncú alkoxi-metil-, rövidszénláncú alkoxi-alkoxi-metil-, például metoxi-metoxi-metil-, 2-oxa- vagy 2-tiacikloalkoxi-metil-, különösen 2- tetrahidropiranil-oxi-metil-csoport. Az észterezett hidroxi-metil-csoport előnyösen rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-, előnyösen halogén-metil-, különösen klór-metil- vagy pedig bróm-metil- vagy jód-metil-csoport. Az alkálifématom előnyösen lítiumatom, lehet azonban nátrium- vagy káliumatom is. Azokat az (la) vagy (Ib) általános képletű közbensőtermékeket, amelyeknek a képletében L vagy B' halogén-metil-csoportot jelent, előnyösen egy alkálifém-cianiddal, például kálium-cianiddal reagáltathatjuk önmagában ismert módon. így olyan (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében a szénlánc egy szénatommal meghosszabbodott és L vagy B' cianocsoportot jelent. Ezeket ismert eljárással olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében B karboxil-, alkoxikarbonil- vagy karbamoilcsoportot jelent. Azokat az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L vagy B' cianocsoportot jelent (nitrilek), szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel, így sósavval vagy pedig kénsavval vizes oldatban végzett hidrolízissel vagy előnyösen vizes alkálifém-hidroxid-, például kálium-hidroxid-oldattal a reakcióelegy forráspontján végzett hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében B karboxilcsoportot jelent. Azokat az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L vagy B' halogén-metil-, például klór-metil-csoportot jelent, oly módon alakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben B karboxilcsoportot jelent és a szénlánc 2 szénatommal meg van hosszabbítva, hogy az említett (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket először például egy di-(rövidszénláncú alkil)-malonáttal, például dietil-malonáttal bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-etilát jelenlétében, oldószerben, így dimetil-formamidban, előnyösen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten szubsztituált di-(rövidszénláncú alkil)-malonáttá alakítjuk. Ezt ezután valamilyen vizes bázissal, például híg nátrium-hidroxid-oldattal a megfelelő malonsavvá hidrolizáljuk, amelyet a szokásos körülmények között, például xilollal készített oldatban végzett melegítéssel olyan (I) általános képletű vegyületté dekarboxilezünk, amelynek a képletében B karboxilcsoportot jelent. Ha ä malonsav-di(rövidszénláncú alkil)-észtereket cián-ecetsavrövidszénláncú alkil-észterekkel helyettesítjük, a megfelelő olyan (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyeknek a képletében L vagy B' cianocsoportot jelent. Azokat a vegyületeket, amelyeknek a képletében A egyenes vagy elágazó szénláncú, terminális kettős kötést tartalmazó alkeniléncsoportot jelent, az olyan (la) vagy (Ib) általános képletű közbenső termékekből állíthatjuk elő, amelyeknek a képletében L vagy B' halogén-metil-csoportot jelent. Oly módon például, hogy ezeket a közbenső termékeket erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében először egy a-(aril vagy alkil)-tio-ecetsav rövidszénláncú alkilészterével, például a-(fenil-tio)-ecetsavetilészterrel kezeljük. A kapott a-aril-tio- vagy a-alkil-tio-szubsztituált észtert például nátrium-perjodáttal a-arilszulfinil- vagy a-alkilszulfinil-észterré oxidáljuk, majd hőkezeléssel, például xilolban végzett melegítéssel olyan (I) általános képletű vegyületet (a,ß-telitetlen észtert) kapunk, amelynek a képletében A alkeniléncsoportot és B rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot képvisel. A szénlánc egyidejűleg 2 szénatommal meghosszabbodik. Ugyanezt az átalakítást megvalósíthatjuk például a-(fenil-szeleno)-ecetsav-etilészterrel is [lásd J. Am. Chem. Soc., 95., 6137. (1973.)]. Azoknak az (la) általános képletű vegyieteknek az esetében, amelyeknek a képletében L halogén-metil-csoportot jelent, eljárhatunk úgy is, hogy ezeket először a megfelelő karboxaldehidekké alakítjuk, például dimetil-szulfoxiddal trietil-amin és ezüst-tetrafluoroborát jelenlétében vagy króm-trioxiddal és piridinnel metilén-kloridban. Az ezt követő Wittigkondenzációval, például dimetoxi-foszforil-ecetsav-metilészterrel kapjuk az említett a,ß-telitetlen észtereket. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében B rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot jelent, ammóniával közömbös oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, így butanolban, adott esetben megnövelt hőmérsékleten olyan (I) általános képletű vegyületekké amidálhatjuk, amelyeknek a képletében B karbamoil-csoportot jelent. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében A egyenes vagy elágazó szénláncú, terminális kettős kötést tartalmazó alkeniléncsoportot jelent, például az a,ß-telitetlen észtereket a megfelelő a,ß-telitett észterekből állíthatjuk elő például fenil-szelenil-kloriddal erős bázis jelenlétében végzett kezeléssel, a J. Am. Chem. Soc., 95., 6137. (1973.) irodalmi helyen leírt módon. Azokat az (I), illetve (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében B, illetve B' rövidszéníáncú alkoxi-karbonil-, ciano- vagy karbamoilcsoportot jelent, előnyösen hidrolízissel alakítjuk át olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknek a képletében B karboxilcsoportot jelent, a hidrolízist szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel vagy kénsavval vagy pedig vizes lúgok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
