190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 gén atmoszférában, cseppenként hozzáadunk 328 mg dimetoxi-foszforil-ecetsav-metil-észtert. Az oldatot 20 percen át 0 °C-on keverjük, majd - 78 °C-ra lehűtjük, és cseppenként összekeverjük 450 mg l-(5-formil-pentil)-2-(3-piridil)-3-metilindol 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. Az elegy hőmérsékletét 15 percen át -78°C-on tartjuk, majd leállítjuk a hűtést. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 25 ml vízzel felhígítjuk és három alkalommal, 25-25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való bepárlással l-(7-metoxi-karbonil-hept-6-enil)-2- (3-piridil)-3-metil-indolt kapunk halványsárga színű, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (folyadék): 1735cm"'. 27. példa 50 mg l-(7-metoxi-karbonil-hept-6-enil)-2-(3- piridil)-3-metil-indolt a 24. példában leírt módon hidrolizálva 1 -(7-karboxi-hept-6-enil)-2-(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja diklór-metán és hexán elegyéből való átkristályosítás után 144-146 °C. 28. példa 10 mg l-(7-karboxi-hept-6-enil)-2-(3-piridiI)-3- metil-indolt 1 ml abszolút etanolban, atmoszferikus nyomáson katalitikus mennyiségű, 10%-os, aktív szénre felvitt palládiummal hidrogénezünk. 3,5 óra múlva a katalizátort kiszűrjük és néhány milliliter etanollal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk. így színtelen, olajszerű anyagot kapunk, amely később kikristályosodik. így az 1. példában szereplő l-(7-karboxiheptií)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapjuk. A nyerstermék 110-113 °C-on olvad. 29. példa 578 mg l-(4-ciano-butil)-3-metil-2-(3-piridil)indolt 185 °C hőmérsékleten 30 percen át melegítjük 450 mg elporított nátrium-hidroxiddal és 5 ml etilénglikollal. Ezután az elegyet 50 ml vízbe öntjük, éterrel mossuk, és pH-ját 2 n sósav-oldattal 6-ra beállítjuk. A kapott, olajszerű anyag kikristályosodik. A termék az 5. példában szereplő l-(4- karboxi-butil)-3-metil-2-(3^piridil)-indol, amelynek olvadáspontja 127-129 °C. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid szuszpenzióhoz 12 ml dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott szuszpenzióhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,09 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol 12 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 30 percen keresztül 0 °C-on keverjük, és 1,78 g 5-bróm-valeronitril 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 125 ml vízbe öntjük és kétszer, 50-50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot három alkalommal, 20-20 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. így l-(4-ciano-butil)-3-metil-2-(3- piridil)-indolt kapunk olajszerű anyag alakjában. 30. példa 578 mg l-(4-ciano-butil)-3-metil-2-(3-piridil)indol, 173 mg nátrium-azid, 142 mg ammóniumklorid és 5 mg lítium-klorid 2 ml dimetil-formamiddal készített elegyét éjszakán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után az elegyet leszűrjük, és a szűrletet körülbelül 25 ml vízzel felhígítjuk. Az elegy pH-ját 3 n nátrium-hidroxid-oldattal 10—11 -re állítjuk, és az oldatot a reagálatlan nitril eltávolítása céljából éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 2 n sósav-oldattal 5-6-ra állítjuk és az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterben szuszpendáljuk és elválasztjuk. így l-[4- (5-tetrazolil)-butil]-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 177-179 °C. 31. példa 2,08 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol 12 ml dimetilformamiddal készített oldatát 10-15 °C-on, nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 0,528 g 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid és 6 ml dimetilformamid szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük és cseppenként hozzáadunk 2,39 g 3-(p-klór-metil-fenil)-2-metil-akrilsav-etilésztert 5 ml dimetil-formamidban. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük és kétszer 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. l-[p-(2-Etoxi-karbonilpropen-1 -il)-benzil]-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk. 2 n sósav-oldattal végzett hidrolízissel kapjuk az 1 -[p-(2-karboxi-propen-1 -il)-benzil]-3-metil-2-(3- piridilj-indolt. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. 10,0 g 50%-os, ásványolajjal készített nátriumhidrid szuszpenziót 350 ml frissen desztillált dimetoxi-etánban, nitrogén-atmoszférában 10 °C hőmérsékleten keverünk és körülbelül 40 perc alatt összekeverjük 2-dietoxi-foszforil-propionsavetilészterrel. Az elegyet 30 percen át 10 °C-on keverjük. Ezután 1,5 órán át tovább keverjük és eközben hagyjuk, hogy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedjen. Ezután az oldatot nitrogén atmoszférában kanüllel 500 ml-es csepegtető tölcsérbe visszük, és 1 óra alatt, 22-34 °C-on cseppenként hozzáadjuk 33,53 g tereftálaldehid 475 mi száraz dimetil-formamiddal készített oldatához. Az ada5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
