190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 golás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten mechanikusan keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük és négy alkalommal 500-500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 700 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban betöményítjük. így sárga színű, olajszerü anyagot kapunk, amely az állás során részben kikristályosodik. A nyers elegyet 93 : 7 arányú petroléter-etilacetát elegyben szuszpendálva tisztítjuk. A szűrletet a reagálatlan dialdehid eltávolítása után vákuumban betöményítjük. így olyan elegyet kapunk, amelyet nagy nyomású folyadékkromatográfiával (93 :7 arányú petroléter-etilacetát eleggyel) tovább tisztítunk. Tiszta 4-formila-metil-fahéjsav-etilésztert kapunk. 34,80 g ilyen aldehid 820 ml abszolút etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 12,1 lg granulált nátrium-bór-hidriddel kezeljük. A keletkező elegyet 3 órán át, (illetve a bór-hidrid feloldódásáig) szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 200 ml térfogatra betöményítjük, 400 ml vízzel felhígítjuk és 3 alkalommal, 200-200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 100 ml vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. így 3-(phidroxi-metil-fenil)-2-metil-akrilsav-etilésztert kapunk. Ennek 350 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 25 perc alatt cseppenként hozzáadunk 11,53 ml tionil-kloridot. A tiszta, színtelen oldatot 2 órán át keverjük, majd 100 ml vízzel, 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. 3-(p-klór-metilfenil)-2-metil-akrilsav-etilésztert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. 32. példa 127 mg l-(5-formil-pentil)-3-metil-2-(3-piridil)indolt feloldunk 0,66 ml dimetil-formamidban és egyszerre összekeverjük 298 mg piridinium-dikromáttal. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd felhígítjuk 25 ml, 4 : 1 arányú éteretil-acetát eleggyel és leszűrjük. A szilárd anyagot forró kloroformmal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban betöményítjük. így sötétbarna színű, gumiszerű anyagot kapunk, ezt 4 : 1 arányú éter-etil-acetát elegyben szuszpendáljuk és 2 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes extraktum pH-ját 5,5-6,0-ra állítjuk és az extraktumot kloroformmal újra extraháljuk. Ezután a kloroformos extraktumot megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. Sárga színű, olajszerű anyagot kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél, 1 : 1 arányú etil-acetát-hexán) a kívánt sav jelenlétét mutatja. Szilikagélen, 1 : 1 arányú etil-acetát-hexán elegy eluenssel kromatográfiában a kívánt, 3. példa szerinti l-(5-karboxi-pentil)-3- metil-2-(3-piridil)-indolt kapjuk. Op. : 113-114 °C. 33. példa 692 mg nátrium-hidroxid 4 ml vízzel készített oldatához jégfürdővel való hűtés közben hozzáadunk 0,344 ml brómot. A keletkező oldatot 400 ml l-(5- oxo-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolhoz adjuk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel mossuk. A vizes oldatot leszűrjük és pH-ját 2n sósav-oldatai 5-6-ra állítjuk. A fehér színű szilárd nyersterméket elválasztjuk, 108-120 °C tartományban olvad. Vékonyrétegkromatográfiás elválasztással (szilikagél, 9 : 1 arányú metilén-klorid-etanol) az 5. példa szerinti l-(4- karboxi-butil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapjuk. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő : 0,0103 mól metil-magnézium-bromid 15 ml éterrel készített oldatához hozzáadunk 1,5 g l-(4-ciano-butil)-3-metiI-2-(3-piridiI)-indolt 15 ml éterben. Az elegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után cseppenként hozzáadunk 10 ml 6 n sósav-oldatot, és az elegyet több órán át tovább forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután éterrel mossuk és pH-ját 3 n nátrium-hidroxid-oldattal 10—11 -re állítjuk. Éterrel való extrahálással és az oldószer lepárlásával kapjuk az l-(5- oxi-hexil)-3-metil-2-(3-piridiI)-indoIt. IR-spektrum: 1720 cm“'; NMR-spektrum (CDCI3): 5 2,0. 34. példa 421 mg, 7 ml tetrahidrofuránban feloldott l-(7- karboxi-heptil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indolhidro-kloridot felmelegítünk és 202 mg (0,278 ml) trietil-aminnal kezeljük. Ezután ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 108 mg (0,096 ml) klórhangyasav-etilészter 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, és az elegyet 0-5 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet ezt követően 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából lehűtjük. A szűrletet 69 mg hidroxil-amin-hidro-klorid és 40 mg nátrium-hidroxid 10 ml metanollal készített oldatával kezeljük. Ezután ezt az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 25 ml 10 : 1 arányú éter-metanol eleggyel kezeljük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. Sűrű, olajszerű anyagot kapunk, ezt acetonban feloldjuk és 6,5 n etanolos sósav-oldattal kezeljük. így l-(7-hidroxi-karbamoil-heptil)-5-klór-3-metil-2-(3- piridil)-indol-hidro-kloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 170-173 °C. 35. példa 263 mg N-fenil-N-(5-metoxi-karbonil-pentil)hidrazinhoz 2 ml abszolút etanolban hozzáadunk 0,14 ml 7,1 n etanolos sósav-oldatot, majd 135 mg 3-propionil-piridinnel keverjük össze. Az elegyet éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután további 0,62 ml etanolos sósavoldattal keverjük össze és további 24 órán át forral-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
