190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 juk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. így félig szilárd l-(2- hidroxi-etil)-2-(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépéshez. 7,5 g l-(2-hidroxi-etil)-2-(3-piridil)-3-metil-indol és 10,34 ml trietil-amin 150 ml metilén-kloriddal készített oldatához -10°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 2,70 ml metánszulfonil-kloridot. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező szuszpenziót metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. l-(2-metil-szulfoniI-oxi-etil)-2-(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a fenti reakcióhoz. 22. példa 6,39 g l-[2-(4-etoxi-karbonil-fenil-tio)-etil]-2-(3- piridil)-3-metil-indol 260 ml 2 n sósav-oldattal készített elegyét 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az elegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (körülbelül 500 ml) 6-7-re állítjuk. Az elegyet 200 ml éterrel összekeverjük és 30 percen keresztül tovább keverjük. Ezután a szilárd anyagot elválasztjuk, először vízzel, majd éterrel mossuk és 100 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldatot leszűrjük és még forrón 1,68 ml 6,5 n etanolos sósav-oldattal kezeljük. Ezt követően az oldatot lehűtjük és körülbelül 100 ml éterre} felhígítjuk. A keletkező terméket elválasztjuk. így l-[2-(4-karboxi-fenil-tio)-etil]-2- (3-piridil)-3-metil-indol-hidro-kloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 222-224 °C. 23 23. példa Lítium-diizopropil-amid-oldatot állítunk elő oly módon, hogy 7,6 mmól diizopropil-amin 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához - 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,66 mmól n-butil-lítiumot 1,6 ml hexánban. Az oldatot - 78 °C-ra lehűtjük és 5 perc alatt, cseppenként összekeverjük 2,48 g l-(5-metoxi-karbonil-pentil)-2-(3-piridil)-3- metil-indollal 24 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 20 percen keresztül - 78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 12 ml tetrahidrofuránban összekeverjük 1,5 g fenil-szelenil-kloriddal. 5 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk az elegyet 0 °C-ra melegedni. Hozzáadunk 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd három alkalommal, 50-50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való betöményítéssel kapjuk a nyers l-(5-metoxi-karbonil)-5-fenil-szelenil-pentil-2-(3-piridil)-3-metil-indolt sárga színű, olajszerű anyag alakjában. A nyers szelenidet 40 ml diklór-metánban feloldjuk és cseppenként összekeverjük 1,8 g (16 mmól) 30%-os hidrogén-peroxiddal 1,8 ml vízben. A hidrogén-peroxid körülbelül 10%-ának a beadagolása után exoterm reakció indul meg. Az adagolás befejezéséig az elegy hőmérséklete 30 °C-ra emelkedik. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd összekeverjük 40 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal. A diklór-metános fázist elválasztjuk, a vizes fázist 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5%-os vizes nátrium-karbonátoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való betöményítéssel 1 -(5-metoxi-karbonil-pent-4-enil)-2-(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk halványsárga színű, olajszerű anyag alakjában. A további tisztítást szilikagélen való kromatografálással végezzük, az eluens etil-acetát és hexán 2 : 3 arányú elegye. NMR-spektrum (CDC13): ő 5,53 (d, 1H); 6,65 (m, 1H). IR-spektrum (folyadék): 1720cm ' 24. példa 84 mg a,ß-telitetlen észter, azaz l-(5-metoxikarbonil-pent-4-enil)-2-(3-piridil)-3-meti!-indol 1 ml metanollal készített oldatát összekeverjük, 1 ml n vizes lítium-hidroxid-oldattal. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk és 5 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 6,6-7,0 értékre savanyítjuk és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így halványsárga színű, olajszerű anyagot kapunk, amely kloroformmal triturálva megszilárdul. így l-(5-karboxi-pent-4- eml)-2-(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 145-147 °C. 25. példa 5,6 mg bróm-trioxidból és 8,86 g (112 mmól) piridinből 150 ml diklór-metánban, nitrogén atmoszférában, 0-5 °C hőmérsékleten előállított Collinsreagenst 150 ml diklór-metánban egyszerre összekeverünk 1,8 g l-(6-hidroxi-hexil)-3-metil-2-(3- piridil)-indollal. Az elegyet 25 percen át keverjük, majd celiten átszűrjük. A szűrletet szilikagél oszlopra visszük és 500 ml 1 : 1 arányú etil-acetátdiklór-metán eleggyel eluáljuk. Vákuumban való betöményítéssel l-(5-formil-pentil)-2-(3-piridil)-3- metil-indolt kapunk halványságra szinű, olajszerű anyag alakjában. NMR-spektrum (CDC13): § 9,7 (t, 1H). IR-spektrum (folyadék): 2710, 1720cm '. 26. példa 220 mg kálium-terc-butilát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitro5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
