190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 raktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és szárazra pároljuk. így l-(5-metoxi-karbonilpentiI)-5-kIór-3-metil-2-(3-piridiI)-indolt kapunk olajszerű anyag alakjában. Ez utóbbi vegyület 3,2 g-jának 30 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát 17 órán át forraljuk viszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a terméket leszűrjük és 50 mí vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját 2 n sósav oldattal 4-5-re megsavanyítjuk, a termék kiválik. Éterben való szuszpendálással tisztítjuk. így l-(5-karboxi-pentil)-5- klór-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 143-145 °C. 15 Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az l-(5-karboxi-pentil)-5-metoxi-3-metil-2-(3-piridil)-indolt, amelyet olajszerű anyag alakjában kapunk. Ezt etanolban etanolos sósav-oldattal kezelve és etiléter hozzáadásával kristályosítva kapjuk a 8. példa 2q vegyületét, azaz az l-(5-karboxi-pentil)-5-metoxi-3-metil-2-(3-piridil)-indol-hidro-kloridot, amely 175-178 °C-on olvad. Az 1 -(5-karboxi-pentil)-5-hidroxi-3-metil-2-(3- piridil)-indolt az alábbi módon állítjuk elő. 1,70 g 2 l-(5-karboxi-pentil)-5-metoxi-3-metil-2-(3-piridil)indol 85 ml 48%-os hidrogén-bromiddal készített oldatát 30 percen át forraljuk visszafolyató hűtő 5 alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, vízzel felhígítjuk és pH-ját híg nátriumhidroxid-oldattal 6-ra állítjuk. A csapadékot elválasztjuk és aceton és etil-acetát elegyéböl átkristályosítjuk. így l-(5-karboxi-pentil)-5-hidroxi-3- metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk. 9. és 10. példa Az alábbi (III) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében CpH2p jelentése —CH2—CH2-csoport, amely az indolgyűrű 5. szénatomjához kapcsolódik és Pyr 3-piridil-csoportot képvisel, a 2. példában leírt módon állítjuk elő. A 3-metil-2-(3-piridil)-indol-5-propionsav-etilészter és 6-bróm-hexánsav-etilészter, illetve 8-brómoktánsav-metilészter kondenzálásával a 9a és 10a példában szereplő észtereket kapjuk. Sósavas hidrolízissel a 9. és 10. példa szerinti, megfelelő disavak keletkeznek. Példa száma c„h2„ op.ro r5 r6 Átkristályosítás oldószere 9a (CH2)5 olaj oc2h5 oc2h5-9 (CH2)5 143-145 OH OH acetonitril 10a (CH2)7 olaj och3 oc2h5-10 (CH2)7 128-130 OH OH acetonitril Az 1 -karboxi-heptil-3-metiI-2-(4-piridiI)-indol-5- propionsavat hasonló módon állítjuk elő. A kiindulási anyagként alkalmazott indolokat az alábbi módon állítjuk elő. 4,50 g p-hidrazino-hidrofahéjsav [Manske és Kulka, J. Can. Res., 25 B., 376. (1947.)] 50ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten összekeverjük 10 ml telített, etanolos sósav-oldattal. így körülbelül 5 perc alatt oldat keletkezik. Ezt a vörösnarancs színű oldatot összekeverjük 3,37 g (0,025 mól) 3-propionil-piridinnel, a reakcióelegyet forráspontra melegítjük és 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük és a 3-metil-2-(3-piridil)-indol-5-propionsav-etilészter-hidroklorid kristályokat elválasztjuk. Olvadáspont: 249-251 °C. A szabad bázist, azaz a 3-metil-2-(3-piridil)-indol- 5-propionsav-etilésztert úgy állítjuk elő, hogy a hidrokloridot vízben szuszpendáljuk, 3n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 3-metil-2-(4-piridil)-indol-5-propionsav-etilészter-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 275 °C fölötti és a megfelelő szabad bázist. 7,5 g 3-metil-2-(3-piridil)-5-propionsav-etilészter-hidro-klorid 450 ml 2n sósav-oldattal készített szuszpenzióját 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és a kapott szilárd anyagot elválasztjuk. így 3-metil-2-(3-piridil)indol-5-propionsav-hidro-kloridot kapunk, amely 290 °C-on olvad. A 3-metil-2-(4-piridil)-indol-5-propionsav-etilészter-hidro-klorid hasonló módon végzett hidrolízisével kapjuk a 3-metil-2-(4-piridil)-indol-5- propionsav-hidro-kloridot, amely 305 °C fölött olvad. 11. példa a) 5,8 g l-(4-ciano-benzil)-3-metil-2-(3-piridil)indol 100 ml 1 : 1 arányú 20%-os vizes sósav-jégecet eleggyel készített oldatát 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az oldatot 100 ml jeges vízbe öntjük és pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 4,5-5-re állítjuk. A keletkező csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így l-(4-karboxi-benzil)-3-metil-2-(3- piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 273-275 *C. A kiindulási anyagként alkalmazott nitrilt az alábbi módon állítjuk elő. 2,9 g (0,06 mól) 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid 40 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, 0-5 °C hőmérsékleten, 20 perc alatt cseppenként összekeverjük 10,4 g (0,05 mól) 3-metil-2-(3-piridil)-indol 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. A reakcióelegyet V-i órán át 0-5 °C-on keverjük, 35 40 45 50 55 60 65 12
