190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 majd cseppenként összekeverjük 9,8 g (0,05 mól) p-ciano-benzil-bromid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. Az elegyet 1 órán át 0-5 °C-on majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük és 600 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, megszárítjuk, petroléterrel mossuk és 500 ml éterben újra feloldjuk. Az éteres oldatot először vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, aktív szénnel kezeljük és leszűrjük. Az éteres oldatot szárazra párolva sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt forró ciklohexánban szuszpendáljuk és leszűrjük. így l-(4-cianobenzil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 127-129 °C. b) Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az l-(4- karboxi-benzil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indoI- hidro-kloridot, amelynek az olvadáspontja 217-220 °C. 12. példa a) 0,49 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten cseppenként összekeverjük 3,92 g l-(5-metoxi-karbonil-pentil)-5-klór-3-metiI-2-(3-piridil)-indoI 30 ml ~ vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd öszszekeverjük 50 ml telített vízmentes ammóniumklorid-oldattal. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist a sók elválasztása céljából leszűrjük és kétszer, 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket hexán és éter elegyével végzett triturálással tisztítjuk és etanolban feloldjuk. Az oldatot etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk, és a kristályos termék kicsapása céljából vízmentes éterrel felhígítjuk. A kapott l-(6-hidroxi-hexil)-5- klór-3-metil-2-(3-piridil)-indol-hidro-klorid-hemihídrát 115-118 °C-on olvad. b) Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az l-(6- hidroxi-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt, amely olajszerű anyag. NMR-spektrum (CDC1,): 5 3,50 (t, 2H), 3,98 (t, 2H). 13 * * * * * 13. példa 1,52 g l-(5-karboxi-pentil)-5-klór-3-metil-2-(3- piridil)-indol 50 ml toluollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában cseppenként összekeverjük, 0,31 ml tionil-kloriddal. A kapott elegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd további 0,10 g tionil-kloriddal keverjük össze, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező szuszpenziót szárazra pároljuk. így nyers 1 -(5-klór-karbonil-pentil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatunk. A fenti l-(5-klór-karbonil-pentil)-5-klór-3-metil- 2-(3-piridil)-indol 0,86 g-jának 20 ml tömény ammónium-hidroxiddal készített szuszpenzióját éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenzió szűrésével és a kapott szilárd anyag éterben való szuszpendálásával kapjuk az l-(5-karbamoilpentil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indolt, amelynek az olvadáspontja 137-140 °C. 14. példa 2,9 g(0,06 mól) 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid 40 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, 0-5 °C hőmérsékleten 20 perc alatt cseppenként összekeverjük 10,4 g 3-metil-2-(3-piridil)-indoI 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. Az elegyet 0-5 °C-on 30 percen át keverjük, majd cseppenként összekeverjük 17,6 g (0,06 mól) l-(tetrahidropiranil-oxi)-8-bróm-oktán 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. Az elegyet 1 órán át 0-10 °C- on, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 3n sósav-oldatban feloldjuk, az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd éterrel mossuk, vizes 3 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldat szárazra párlásával kapjuk az l-(8-hidroxi-oktil)-2-(3-piridil)-3-metil-indolt. 15. példa 4 g l-(7-metoxi-karbonil-heptil)-3-metil-2-(3- piridil)-indol 40 ml n-butanollal készített oldatát metil-aminnal telítjük és nyomásálló edényben 3 napon keresztül gőzfürdőn melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a terméket etilacetátból átkristályosítjuk. így l-[7-(N-metilkarbamoil)-heptil]-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk. 16. példa 1000 darab, 10 mg 1. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása Alkotórészek : l-(7-karboxi-heptil)-3-metil-2-(3--piridil)-indol 100 g tejcukor 1157 g kukoricakeményítő 75 g poli-(etilén-glikol) 6000 75 g lalkumpor 75 g magnézium-sztearát 18 g tisztított víz q.s. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
