190405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyűrűs 9'-tia-ergopeptin-származékok előállítására
1 190 405. 2 szerinti vegyület fehér kristályok alakjában kikristályosodik. Op.: 142-143°; [a£°=-113° (c = 0,8, kloroform). b ) (2R,5S,10aS,10bS)-Hexahidro~10b-hidroxi-5-izobutil~2-izopropil-3,6-dioxo-8H,I0H-oxazolo[ 3,2-a ]tiazolo[ 4,3-c Jpirazin-2-karbonsav-etilészter 72,7 g (6S,8aS)-dihidro-6-izobutil-3H-tiazolo[3,4-a]pirazin-5(6H),8(7H)-diont 175 ml vízmentes dioxánban 114,5 g S( + )-izopropil-benziloximalonsav-etilészter-kloriddal és 50,9 g 2,6-lutidinnel elegyítünk, majd az elegyet 4 órán át + 70°-on keverjük. A reakcióelegyet 1 liter éterrel felhígítjuk, majd először kétszer 2 n sósavoldattal, majd ugyancsak kétszer nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk. A vizes fázisokat még kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A barnás nyersterméket 2,4 kg kovasavgélen kromatografáljuk, amikor is az acilezési terméket 2% metanol tartalmú metilénkloriddal sárga olaj alakjában eluáljuk, amelyet közvetlenül tovább reagáltatunk. A sárga olajat 600 ml trifluorecetsavban oldjuk és az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A vörösbarna oldatot besűrítjük, majd a maradékot 1 liter metilénkloridban felvesszük és 2 n nátriumkarbonát oldattal lúgosra állítjuk. A vizes fázist 300 ml metilénkloriddal még kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A vörösbarna nyersterméket 2,4 kg kovasavgélen kromatografáljuk, melynél a cím szerinti vegyületet 2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A terméket éter-petroléter keverékéből kristályosítjuk, így fehér kristályokat kapunk. Op.: 106-108°; [a]“ = - 7,5° (c= 1,0, kloroform). c) (2R,5S,I0aS,10bS)-Hexahidro-10b~hidroxi-5-izobutil-2-izopropil-3,6-dioxo-8H,10H-oxazolo[3,2-a]tiazolo[4,3-c]pirazin-2-karbonsav 27,6 g (2R,5S,10aS,10bS)-hexahidro-10b-hidroxi-5-izobutil-2-izopropil-3,6-dioxo-8H,10H-oxazolo[3,2-a]tiazolo[4,3-c]pirazin-2-karbonsav-etilésztert 600 ml 1 n nátriumhidroxid oldatban oldunk és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából az oldatot 0 °C-on 2 n sósavoldattal 4,5 pH-értékre állítjuk és etilacetáttal ismételten extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és az oldószer bepárlását +30° alatt végezzük, majd a maradékot éterrel hígítjuk és így a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk. Op. : 149-151° (bomlás közben). d) (2R,5S,10aS,10bS)-Hexahidro-10b-hidroxi-5-izobutil-2-izopropil-3,6-dioxo-8H JOH-oxazolo[ 3,2-a ]tiazolo[ 4,3-c ]pirazin-2-karbonil-azid 7,0 ml vízmentes dimetilformamid és 100 ml vízmentes metilénklorid -15°-ra lehűtött és kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 10 percen belül 6,0 ml oxalilkloridot 50 ml vízmentes metilénkloridban és a reakciókeveréket még további 10 percig keverjük. A keveréket 100 ml abszolút éterrel hígítjuk és gyorsan hozzáadunk 17,3 g (2R,5S,10aS,10bS)hexahidro-10b-hidroxi-5-izobutil-2-izopropil-3,6-dioxo-8H,10H-oxazolo[3,2-a]tiazolo[4,3-c]pirazin-2-karbonsavat, így tiszta oldat keletkezik, amelyet még 10 percig - 10°-on keverünk. Ezután az oldatra 120 ml vízben oldott 30 g nátriumazidot rétegezőnk, majd felhígítjuk 800 ml metilénkloriddal és a kétfázisú keveréket 4 percen át erősen rázzuk. Ezután a keverékhez adunk 1 liter jéghideg telitett nátriumhidrogénkarbonát oldatot, a szerves fázist elválasztjuk és jól megszárítjuk vízmentes nátriumszulfát felett. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vízmentes éterrel hígítjuk, s így a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk meg. Op. : 100° (felhabzik). ej (2R,5S,l0aS,10bS)-2-Amino-dihidro-10bhidroxi-5-izobutil~2-izopropil-8H ,10H-oxazolo[ 3,2-a ] tiázolof 4,3-c Jpirazin-3 (2H ) ,6 (5H)-dionhidroklorid 12,7 g (2R,5S,10aS,10bS)-hexahidro-10b-hidroxi-5-izobutil-2-izopropil-3,6-dioxo-8H,10H-oxazolo[3,2-a]tiazolo[4,3-c]pirazin-2-karbonilazidot feloldunk 180 ml vízmentes metil-etil-ketonban és hozzáadunk 3,18 ml 10 n sósavoldatot, majd az elegyet 15 percig visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket bepároljuk, majd a maradékot vízmentes éterrel hígítjuk, s így a cím szerinti vegyületet sárgás kristályokként kapjuk meg. Op.: 123-126° (bomlás közben). 2. példa 9'tia-a-ergokriptinin és 9'-tia-a-ergokriptin, vagy N-( f 2' R,5'S ,10'aS ,10' bS ]-hexahidro- 10b-hidroxi- 5-izobutil-2-izopropil-3,6-dioxo-8H ,I0H-oxazolo[ 3,2-a]tiazolo{ 4,3-c)pirazin-2-il)-9,10-didehidro-6-metil-5R-ergolinSa -karboxam'ul és N-( 12'R,5'S,10'aS,10'bS]~hexahidro-10b-hidroxi- 5-izobutil-2-izopropil-3,6-dioxo-8H,10H-oxazolo[3,2-aJtiazolo[4,3-c]pirazin~2~il)-9,10~didehidro~ 6-melil~5R-ergolin-8$-karboxamid, vagy [ 5'a,8a J-12'-hidroxi-2' - ( l-metiletil)-5' - ( 2-metilpropil)-9’~tia-ergotaman-3'6',18-trion és [ 5'a]-12'-hidroxi-2'-( l-metiletil)-5‘-(2-metilpropil)-9'-tia-ergotaman-3'6’ ,18-trion 2,50 g vízmentes lizergsavat 25 ml vízmentes dimetilformamidban 2,11 g trifluorecetsav hozzáadásával feloldunk és az oldatot keverés közben - 10°ra hűtjük. Az oldathoz ezen a hőmérsékleten 5 percen belül hozzácsepegtetjük 2,52 g trifluorecetsavanhidrid és 15 ml abszolút acetonitril keverékét, majd a tiszta oldatot még 10 percig keverjük. Ezután ehhez az oldathoz erős hűtés mellett 15 ml piridint és 2,71 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-aminodihidro-10b-hidroxi-5-izobutil-2-izopropil-8H,10H-oxazolo[3,2-a]tiazoIo[4,3-c]pirazin-3- (2H),6(5H)-dion-hidrokloridot adunk és a reakciókeveréket 1 órán át - 10° és 0° között tovább keverjük. Feldolgozás céljából a reakciókeveréket 200 ml metilénkloriddal hígítjuk és 100 ml 2 n nátriumkarbonát oldattal jól kirázzuk. A vizes fázist még háromszor 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
