190405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyűrűs 9'-tia-ergopeptin-származékok előállítására
1 190 405 2 A maradékot 250 g kovasavgélen kromalografáljuk, amelynél a tiszta 9'-tia-ergokriptinint 2% metanol tartalmú metilénkloriddal eluáljuk, s a vegyületet metanolból kristályosítjuk. Op.: 203-205° (bomlás közben); [a]TM= +46° (c = 0,7, dimetilformamid). Kitermelés 31%. 3% metanolt tartalmazó metilénkloriddal először keverék frakciókat kapunk, majd a tiszta 9- tia-u-ergokriplinl eluáljuk, amelyet éterből kristályosítunk. Op.: 203-205° (bomlás közben); [u]í"=+46° (c = 0,7, dimetilformamid). Kitermelés 26%. 3. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva a következő vegyületek is elöállíthatók; a) 9,10-dihidro-2-metil-9'-tia-a-ergokriptin, op.: 176-180° (bomlás közben), [a]“= - 1,25° (c = 0,6, dimetilformamid), kitermelés 71%; ■ b) 9,10-dihidro-6-nor-6-etil-9'-tia-a-ergokriptin, op.: 212-214° (bomlás közben), [a]f,= +7,9° (c = 0,5, dimetilformamid), kitermelés 65%; ej 9,10-dihidro-9'-tia-ergotamin, op.: 235-237°, [u]f"= -23,6° (c = 0,5, dimetilformamid), kitermelés 73%. A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva a kővetkező vegyületek is elöállíthatók: d) 2-bróm-9'-tia-a-ergokriptin, op.: 170-173° (bomlás közben), [a]j)u= + 16,4° (c = 0,7, dimetilformamid) és a 2-bróm-9'-tia-a-ergokriptin op.: 198-200° (bomlás közben), [ct]j“ = + 355° (c = 0, dimetilformamid), kitermelés 63%; íj 9'-tia-ergotamin op.: l99°-tól lassan bomlik, [a]j" = - 165° (c = 0,5, kloroform); f) 9'-tia-ergotaminin op.: 199°-tól bomlik, [u],2" = +343° (c = 0,55, kloroform); g) 9'-tia-ergokrisztin op.: 146° (lassú bomlás közben zsugorodik), [u]j)ü = - 176° (c=0,5, kloroform); li) 9 -tia-ergokrisztinin op. : 209-210°, (bomlás közben), [ct][“= +344° (c = 0,51, kloroform). A 9,10-dihidro-9'-tia-ergotamin előállítható 9 - tia-ergotamin platina-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével is. 4. példa 9' -Tia-ergotamin-metánszulfonát 180 mg 9'-tia-ergotamint kevés etanolban feloldunk, az oldathoz adunk 29 mg metánszulfonsavat alkoholos oldatban és ekkor az alkaloid metánszulfonát formában kikristályosodik. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk, s akkor tiszta, fehér sót kapunk. Op.: 21 !°-tól bomlik, [a]“= +76° (c = 0,51, metanol). 5. példa 9,10-Dihidro-9'-tia-ergotamin 1,2 g 9'-tia-ergotamint (készül az 1. példával analóg módon) feloldunk 20 ml dioxánban, hozzáadunk 1 g szénre leválasztott palládiumot és 3 óra hosszat 3,536 ■ 107 Pa nyomáson és 60 °C-on rázóautoklávban hidrogénezzük. Lehűtés és a hidrogénnek argonnal való kiszorítása után a maradékot 30 metilén-kloriddal hígítjuk, a katalizátort kiszűrjük és a szüredéket rotációs bepárlóban bepároljuk. A sárgásbarna maradékot 50-szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. 620 mg (50%) cím szerinti vegyületet kapunk. Fizikai állandói megegyeznek a 3. példa c) pontjában megadottakkal. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 9'-tia-peptidergot-alkaloidok - a képletben R, metil- vagy izopropilcsoport; R2 izobutil- vagy benzilcsoport; R3 1-^4 szénatomos alkilcsoport; R4 és R5 hidrogénatom vagy R4 és R5 együtt egy kötést képeznek, és R6 hidrogénatom, brómatom vagy metilcsoport- előállítására szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyület savaddíciós sóját - R, és R2 a fent megadott - egy III általános képletű reakcióképes savszármazékkal - R3, R4, Rs és R6 a fenti jelentésű- kondenzálunk; kívánt esetben olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 és Rs együtt egy kötést képeznek, olyan I általános képletű vegyületté redukálunk, amelynek képletében R4 és R5 hidrogénatom; kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 06.) 2. Eljárás az I általános képletű 9'-tia-peptidergot-alkaloidok - a képletben R, metil- vagy izopropilcsoport; R2 izobutil- vagy benzilcsoport; R3 1-4 szénatomos alkilcsoport; R4 és R5 hidrogénatom vagy R4 és R5 együtt egy kötést képeznek, és R6 hidrogénatom, brómatom vagy metilcsoport- előállítására szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, azzal jellemezve, hogy egy ÍI általános képletű vegyület savaddíciós sóját - R] és R2 a fent megadott - egy III általános képletű reakcióképes savszármazékkal - R3, R4, Rs és R6 a fenti jelentésű- kondenzálunk; kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 08. 07.) 3. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 9'tia-peptidergot-aikaloidot- R,-R6az 1. igénypontban megadott - szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 08. 06.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
