190404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-lakton-karbonsav előállítására
1 190 404 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű amino-lakton-karbonsav előállítására. Az (I) képletű vegyület a széles hatásspektrumú antibiotikumként ismert thienamycin gyártásközi terméke. Magát a thienamycint a 2 751 597 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat, az (I) képletü kulcsintermedíert, és dietil-l,3-aceton-dikarboxilátból való előállítását, továbbá a kulcsintermedier thienamycinné való továbbalakítását D. G. Melillo és munkatársai ismertették [Tetrahedron Letters 21, 2783-86 (1980)]. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület a (IVa) képletű transz kiindulási anyagból eredeti módon és egyszerűen állítható elő a (III) és (II) képletű új transz-intermediereken keresztül. Az új intermedierek izolálása nem szükségszerű. A (IVa) képletű kiindulási anyag jó kristályosodó képességű, az alkalmazott reagensek jobban hozzáférhetőek, a reakciólépések egyszerűbbek, mint az ismert eljárásban, és a reakciósor végén a reakcióelegyből kémiailag egységes állapotban csak a (i)-thienamycin előállítására hasznosítható (I) képletű vegyület válik ki. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, oly módon, hogy aj a (IVa) képletű azetidinon-származékokról az etilén-ketál védőcsoportot lehasitjuk és a kapott új, (III) képletű vegyületet redukáljuk, majd a kapott új, (II) képletű vegyületet tömény vizes sósavval kezeljük és a kapott (I) képletű terméket kinyerjük, vagy aj az új, (III) képletű vegyületet redukáljuk, és a kapott új, (II) képletű vegyületet tömény vizes sósavval kezeljük, és a kapott (I) képletű terméket kinyerjük, vagy aj az új (II) képletű vegyületet tömény vizes sósavval kezeljük, és a kapott (I) képletű terméket kinyerjük. A (IVa) képletű transz-konfigurációjú kiindulási anyagot és előállítási módját 183 486. lajstromszámú saját bejelentésünk védi, mely szerint először egy (X) általános képletű dialkil-(N-benzil-aminomalonát)-ot diketénnel acilezzük a (IX) általános képletű vegyületté és/vagy (IXa) általános képletű tautomerjévé. Ezt követően a (IX) és/vagy (IXa) általános képletű vegyületet alkálifém-alkohoiát és jód egyidejű adagolásával a (VIII), majd az utóbbit etilén-glikollal reagáltatva a (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (VII) általános képletű vegyületből alkálifém-halogeniddel víz és dimetilszulfoxid jelenlétében állítjuk elő a (Via) általános képletü transz és a (VIb) általános képletű cisz izomerek keverékét. A (X)-(VIa) (VIb) általános képletben Z 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (Via) és (VIb) általános képletű izomerek keverékét ezután alkálifém-[tetrahidrido-borát(III)]tal 0 °C és szobahőmérséklet között kezeljük, amikor is az X helyén OH-csoportot tartalmazó (Va) általános képletű vegyület kristályosán elkülöníthető a reakcióelegyből, az anyalúgból pedig pl. vékonyrétegkromatográfiásan a (VIb) általános képletű cisz-észter nyerhető ki. Utóbbit alkálifém[tetrahidro-borát (III)]-taI emelt hőmérsékleten redukálva szintén X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Va) általános képletű transz vegyület keletkezik (konfiguráció átfordulás). Az X helyén OH-csoportot tartalmazó (Va) általános képletű vegyületet ezután az X helyén mezilvagy tozilcsoportot, majd az utóbbit X helyén halogénatomot tartalmazó (Va) általános képletű vegyületté alakítjuk, s ebből alkálifém-cianiddal kaphatjuk a (IVa) képletű transz-vegyületet. A találmány szerinti eljárás értelmében a (IVa) képletű vegyületről első lépésben az etilén-ketál védőcsoportot hasítjuk le. A ketálcsoport eltávolítását valamely Brönsted vagy Lewis-savval, például ásványi savval, előnyösen vizes perklórsavval hűtés közben végezzük. A reakciót célszerűen valamely keton, előnyösen aceton jelenlétében hajtjuk végre, miközben a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzolaceton = 8 : 2). Ezután a reakcióelegyet semlegesítjük, majd kívánt esetben a kapott (III) képletű új vegyületet kinyerjük. Előnyösen azonban a (III) képletű vegyület izolálása nélkül végezzük a reakcióelegy redukcióját. A redukciót komplex fémhidriddel, előnyösen nátrium-[tetrahidro-borát(III)]-tal végezzük. A kapott (II) képletű új vegyületet például kromatográfiás módszerrel izolálhatjuk. Előnyösebb azonban a (II) képletű vegyület kinyerése nélkül folytatni a reakciósort. A (II) képletű új vegyületet, mely két epimer racém alak elegye, ezután az (I) képletű laktonná alakítjuk. A reakciót tömény vizes sósav jelenlétében, emelt hőmérsékleten végezzük. A kapott (I) képletű termék a reakcióelegyből kiválik. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa (2 RS, 2RS, 4S7?)-4-(Benzil-amino)-2-metil-6- oxo-tetrahidropirán-3-karbonsav-hidroklorid [(I) képletű vegyület]. 0,85 g (3,5 mmól) (II) képletű (3 RS, 4 SR)-1 -benzil-4-(cián-metil)-3-1 '-hidroxietil)-2-azetidinont (a két l'-epimer elegyét) 10ml tömény vizes sósavval 3 órán át forraljuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 0,52 g (50%) cím szerinti vegyület. Op.: 163-164 °C (bomlik). ‘H-NMR(DMSO-d6 + CDCl3) : 5 = 1,31 d(3H, J = 5,6 Hz); 3,08 dd + 3,28 dd (2H, J= 15,5 HZ és 8,0 Hz; ill. 15,5 Hz és 9,0 Hz); 3,38 dd (1H, J = 3 Hz és 3,5 Hz); 4,04 dt (1H, J = 3Hz és ~ 8 Hz); 4,21 s (2H); 5,24 dq (1H ; J = 3,5 Hz és 6 Hz); 7,32-7,73 m (5H). Az 1. példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: ű)59,2g (41,2 ml; 0,199 mól) dietil-(brómmalonát) és 22,5 g (31,5 ml; 0,225 mól) trietil-amin elegyéhez intenzív külső jeges-vizes hűtés és erős keverés közben 24 g (24,3 ml; 0,207 mól) benzilamint csepegtetünk. Sűrű, nehezen keverhető elegy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
