190403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-karboxamidok új közbülső vegyületeinek előállítására
1 190 403, 2 A találmány tárgya eljárás gyulladásgátló hatású benzotiazin-karboxamidok gyártásának közbülső termékeként használható (I) általános képletü, új vegyületek előállítására. A 3 591 584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kétféle szintézis-módszert ír le N-szubsztituált benzotiazin-karboxamid gyulladásgátló szerek szintézisére. Az egyik módszert olyan karboxamidok előállítására használják, amelyekben az N-szubsztituense nem heterociklusos csoport. Ez a módszer abban áll, hogy valamely RjNCO általános képletü - ahol R3 jelentése alkil-, fenil- vagy naftilcsoport - szerves izocianátot valamely 4-oxo- (vagy 3-oxo-) 1,2 -benzotiazinnal reagáltatnak pl. valamely (V) általános képletü vegyületté vagy a megfelelő 3-oxo-4-karboxamiddá. Egy másik módszer előnyösen használható az olyan amidok előállítására, amelyeknek N-szubsztituense heterociklusos csoport. Ez az eljárás abban áll, hogy a kívánt benzotiazin-karboxamid előállítása céljából megfelelő karbonsavésztert olyan R2NH2 általános képletü aminnal reagáltatnak, amelyben R2 jelentése heterociklusos csoport (1. reakcióegyenlet). A 3 891 637 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan eljárást ír le, amellyel a (VII) általános képletü N-heterociklusos amidok a megfelelő N-fenil-amidokból átamidálással állíthatók elő. A 3 853 862 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet a (VII) általános képletü 4-oxo-1,2-benzotiazin-3-karboxamidok előállítására, amely abban áll, hogy (III) általános képletü benzolszulfonil-glicin-amidokat fém-hidridek jelenlétében ciklizálnak (2. reakcióegyenlet). A 4 289 879 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás módszert ír le piroxikam [4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-l,l-dioxid] előállítására a megfelelő 3-(2-metoxi-etil)-észterből. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü új vegyületek úgy állíthatók elő, és izolálhatok jó kitermeléssel, ha egy (II) általános képletü észtert egy Z—NH2 általános képletü amin ekvimoláris mennyiségével, a reakció tekintetében iners oldószerjelenlétében 0 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és Z1 a —C=N— csoporttal egy Z heterociklusos csoportot alkot, ahol Z 2-piridil- vagy 2-tiazolil-csoport. Az (I) általános képletü vegyületek a (IV) általános képletü gyulladásgátló anyagok gyártásának hasznos közbenső termékei, és R‘OH eltávolítással belőlük a (IV) általános képletü vegyületek nyerhetők (3. reakcióegyenlet). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek R, R1 és Z szubsztituenseinek jelentése előnyösen R esetében metilcsoport, R' esetében metil- vagy etilcsoport, Z esetében 2-piridil- vagy 2-tiazolilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek közül legelőnyösebb az a vegyület, amelyben R és R1 jelentése metilcsoport és Z jelentése 2-piridil-csoport. Az ebből előállítható (IV) általános képletü gyulladásgátló anyag általánosan „piroxikam”-ként ismert [lásd. pl. Wiseman: Roy-Soc. Med. Int. Contg. Syump. Ser, 11-23. (1978)]. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az így előállított (I) általános képletü közbülső termékekből jobb kitermeléssel és nagyobb termelékenységgel állíthatók elő a (IV) általános képletü vegyületek, és a (IV) általános képletü vegyieteknek nagyobb a tisztasága is. A találmány szerinti eljárásnak további előnye, hogy az anyalúgok ismételten reciklizálhatók jó eredménnyel a következő sarzsba. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü 4-oxo-1,2-benzotiazin-3-karbonsavészter és egy megfelelő Z—NH2 általános képletü - ahol Z jelentése a fentebb megadott - amin körülbelül ekvimoláris mennyiségét reagáltatjuk egymással. A reakciót iners szerves oldószer jelenlétében, 0 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő maximálisan 24 óra. Előnyösen 20 °C- tól 90 °C-ig terjedő reakcióhőmérsékleten dolgozunk. Ebben a hőmérséklettartományban a reakció általában néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt, például 15 perctől 4 óráig terjedő idő alatt végbemegy. Az (I) általános képletü vegyületet ezután kívánt esetben pl. a reakcióelegy, szobahőmérsékletre vagy az alatti hőmérsékletre hűtésével, a kicsapódott szilárd anyag szűrésével izoláljuk. A reakció tekintetében iners szerves oldószer alatt olyan oldószert értünk, amely sem a kiindulási anyagokkal, sem a reakció termékével a reakció körülményei között számottevően nem reagál és a reakcióhőmérsékleten vagy az alatti hőmérsékleten a kiindulási anyagokat legalább számottevő mértékben oldja. Ezen túlmenően olyannak kell lennie, hogy abból a kívánt termék szakember számára ismert módon kinyerhető legyen. A kívánt (I) általános képletü vegyületek előállításánál használható iners szerves oldószerek például a szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilolok, etil-benzol, tetralin vagy dekalin; halogénezett szénhidrogének, mint kloroform, diklór-metán, diklór-etán, etil-bromid vagy etilén-dibromid; ketonok, mint aceton vagy metil-etil-keton; éterek, mint dietil-éler, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán vagy di-(etilén-glikol)dimetil-éter; dialkil-amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy N-metil-2-pirrolidinon; dimetil-szulfoxid vagy acetonitril. Különösen előnyösek azok az említett oldószerek, amelyeknek forráspontja légköri nyomáson legalább olyan magas, mint az alkalmazott reakcióhőmérséklet. Gazdasági és hatékonysági szempontból különösen előnyös kereskedelmi xilol-elegy használata. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk a mágneses rezonanciacsúcsok jelölésénél: s = szingulett; d = dublett; t = triplett ; d-t = triplettek dublettje; q = kvartett; m = multiplen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
