190396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidon-származékok előállítására
1 190 396 2 nevezzük. Az 1-12. példa szerinti eljárásokkal előállított vegyületek pA2 értékei 8-nál nagyobbnak bizonyultak. Az (1) általános képletü vegyületek H2 antagonista aktivitását in vitro körülmények között végzett tengerimalac atrium (szívpitvar) teszten mutatjuk be. Ebben a tesztben a tengerimalac jobb szívpitvara elkülönített részének spontán ütéseit mértük, úgy, hogy azt 15 ml tápoldatban 300 mg-os feszítéssel biztonságosan elhelyeztük egy rögzítő és jelátalakító közé és belemerítettük McEwens oldatba, állandó levegőztetés és 37 °C-os hőmérséklet mellett. A jelátalakító kimenőjele erősítés után egy kinyomtatós regisztráló készülékbe került. Hisztaminból meghatározott - mért - mennyiségeket adtunk a tápoldathoz addig növelve fokozatosan a hisztamin koncentrációt, amíg az ütések száma el nem érte a maximumot. A szövetfürdőt kimostuk és friss McEwens oldattal töltöttük meg, mely tartalmazta a vizsgálandó anyagot. Az oldatot 60 percig érintkeztettük az oldattal és hisztaminból meghatározott mennyiségeket adtunk a rendszerhez addig, míg az ütésszám a maximális értéket el nem érte. A kísérletet megismételtük a vizsgálandó anyag növekvő koncentrációja mellett és feljegyeztük azt a hisztamin dózist, ahol a maximális ütésszám 50%-a volt észlelhető. A számításokat az előzőekben leírt ileum teszt számítási módjával azonos módon végeztük el. Az 1-12. példa szerinti eljárással előállított vegyületek a szívpitvar tesztben 7,5-nél kisebb pA2 értéket mutattak. A (2) általános képlettel jellemzett vegyületek hisztamin H, antagonista aktivitását in vivo hisztamin által kiváltott hörgőszűkületen szemléltetjük. Hím és nőstény tengerimalacokat 90 mg/testsúlykilogramm mennyiségű, intraperitoniásan beadott nátrium-pentobarbitonnal elaltattuk. Légcsövükbe kanült vezettünk be. Az állatokat mesterségesen lélegeztettük a tüdő feltöltéséhez elegendő állandó térfogatú levegővel. A tüdő feltöltéséhez szükséges nyomást respirátor rendszer segítségével figyeltük meg, alacsony nyomású jelátalakítót használva. A hisztamin hörgőszűkületet kiváltó hatása következtében az intravénásán beadott hisztamin injekció a tüdő feltöltéséhez szükséges nyomást növelte a beadott dózistól függő mértékben. Hisztamin H, receptor antagonistákkal a hisztamin hatása semlegesíthető. A hisztamin dózis-hatás görbéket 20, 40, 80, 180 és 320 nmól/kg hisztaminnal vettük fel. Ezután intravénásán beadtuk az antagonistákat és 5 perccel később új hisztamin dózis - hatás görbéket vettünk fel, a szükséges mértékben növelve a hisztamin dózist. Az antagonisták hatása hisztamin dózis kontra hatás görbe eltolódásával jellemezhető, melyet a dózis aránnyal fejezünk ki. Az antagonisták dózis sorozata megadható minden egyes állatra, az antagonisták egyes dózisainak dózisarányát figyelembe véve. A példák szerinti eljárással előállított vegyületek kisebb, mint 0,8 mikromól/kg intravénásán beadott adagban olyan eltolódást okoznak a hisztamin dózis kontra hatás görbében, mely 10-es dózisaránnyal jellemezhető. A (2) általános képletű vegyületek hisztamin H2 antagonista hatását in vivo kísérletben szemléltetjük, melyben uretánnal altatott patkányok üregáramoltatású gyomrának gyomorsav ürítését mértük, melyet a hisztamin fokoz, és a hisztamin antagonisták ezt a hatást gátolják. A kísérletet Ash és Schild Brit. J. Pharmac. Chemoter. 27 (1966) szerint végeztük. A példák szerinti eljárással előállított vegyületék 0,1-30 mikromól/kg i.v. dózisban a hisztamin által fokozott maximális gyomorsav ürítést 50%-kal gátolják. A (2) általános képletű vegyületek H, antagonista szelektivitását úgy kapjuk meg, hogy a pA2 (H2) értékeket kivonjuk a PÂ2 (H,) értékekből. Minél nagyobb a különbség, annál nagyobb a szeparáció. Az adatok azt mutatják, hogy minden vegyületpárnál, vagyis találmány szerinti, diszubsztituált, és ismert, megfelelő monoszubsztituált vegyület esetén a diszubsztituált vegyület H, antagonista hatása nagyobb, a H! antagonista aktivitás pedig kisebb. A H, antagonista aktivitást a már leírt módon habozzuk meg; minél kisebb értékű számot kapunk a vizsgálat eredményeként, annál nagyobb az aktivitás. A diszubsztituált vegyület hatását vizsgálataink során mindig jobbnak találtuk, mint a monoszubsztituált vegyületét. A következőkben táblázatban foglaljuk össze a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizsgálata során kapott eredményeinket, összehasonlítva a monoszubsztituált vegyűletekkel és a 4 154 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás példáiban leírt egyetlen diszubsztituált vegyület, az (A) általános képletü vegyület megfelelő adataival. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek in vitro nagyobb szeparációjú H! és H2 antagonista aktivitással rendelkeznek, mint a megfelelő monoszubsztituáh vegyület (a különbség legalább 0,5 logaritmus egység) és in vivo nagyobb Hj antagonista szintjük van (10-szeres nagyságrend). A találmány szerinti vegyületek tehát hisztamin H, antagonistaként alkalmazhatók, ismert gyógyszeripari eljárásokkal belőlük gyógyszerkészítmények állíthatók elő. A találmány kiterjed azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására, amelyek a (2) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyszerként elfogadható sóit és szokásos gyógyszer vivőanyagokat illetve segédanyagokat tartalmaznak. A (2) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatiig elfogadható sói lokálisan vagy az egész szervezetre kiterjedően alkalmazhatók. Bőrön keresztül ható lokális alkalmazási forma lehet lemosó víz vagy krém. A lokális alkalmazásba beleértendő a légzési traktus aeroszolos készülékkel illetve aeroszollal való kezelése vagy pedig rendkívül finom por befúvása. A befújható por hatóanyagának szemcsemérete kicsi, kevesebb mint 50 mikron, előnyösen kevesebb, mint 10 mikron. A hatóanyagot szilárd vivőanyaggal, például laktózzal együtt alkalmazzuk, mely utóbbinak a szemcsemérete 50 mikronnál kisebb. A szisztemikus alkalmazási formák rektális, orális vagy parenterális formák lehetnek. Egy jellemző kúp készítmény tartalmazza a hatóanyagot kötő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
