190396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidon-származékok előállítására
1 190 396 2 I. Táblázat R, R, (2) általános képletű vegyület Ri HörgőszüküpA2 pA2 Kiilnnh ^ Ileum Atrium Kul?nt>- (H, in vivo) (Hj) (H2) se^ (mikromôl/kg) Br-ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 9.55 5.70 3.85 0,03 Br H —ch2 6-metil-3-piridil 8.40 6.29 2.11 1.40 H-ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 8.68 6.97 1.71 0.19 I —ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 8.54 5.31 3.23 0.024 I H —ch2 6-metil-3-piridil 8.12 5.81 2.31 2.1 F-ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 8.61 6.68 1.93 0.068 F H —ch2 6-metil-3-piridil 7.69 6.20 1.49 3.2 Cl-ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 8.58 5.57 3.01 0.03 Cl H —ch2 6-metil-3-piridil 8.05 6.21 1.84 0.75 (1) általános képletű vegyület (A képletű vegyület) Hét x m Y n Z A Hét’ pA2 Ileum (H.) pA2 Atrium (H2) 3-bróm-4-metil-2-piridil- 0 1 —s— 2 H— —C 3-piridil h2-6,35 6,64 anyaggal és/vagy csúsztatóanyagokkal, amelyek lehetnek például zselatin, kakaóvaj, vagy más kis olvadáspontú növényi viasz vagy zsiradék. Egy ti- 30 pikus parenterális készítmény a hatóanyag oldatából vagy szuszpenziójából, steril vizes vivőanyagból, parenterálisan alkalmazható olajból áll. A (2) általános képletű vegyületek mint orális készítmények lehetnek szirupok, tabletták, kapszu- 35 Iák és pasztillák. Egy szirup készítmény általában tartalmazza a hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió formájában, ahol a folyékony vivőanyag lehet például etanol, glicerin vagy víz, tartalmazhat ízesítőket vagy színező anyagokat is. A kapszula a ható- 40 anyag szilárd, granulált formáját kötőanyaggal tartalmazza, és ez körül van véve zselatin burkolattal. Tabletta esetén a készítmény a hatóanyagon kívül mindazon szokásos vivőanyagokat tartalmazhatja, melyeket rutinszerűen használnak szilárd gyógyszerkészítmények előállítására. Ilyen vivő- vagy hordozóanyag lehet például a magnéziumsztearát, keményítő, laktóz, glükóz, szacharóz és cellulóz. Ezeket a készítményeket olyan dózisokban célszerű kiszerelni pl. tabletták, kapszulák, vagy adagok g0 aeroszol esetén, hogy a beteg önmagának is képes legyen beadni az egyszeri dózist. Szükség esetén hörgőtágító vagy asztma elleni szereket, például sympathicus működést fokozó aminokat, így izoprenalint, izoetarint, salbutamolt, 55 fenilefrint és efedrint; xantin származékokat, mint teofilint és aminofilint; és kortikoszteroidokat, pl. prednizolont, valamint mellékvese serkentőket, előnyösen ACTH-t tartalmazhatnak. Mint ahogyan minden esetben, természetesen a készítményekét az orvosi kezelési- illetőleg használati utasítás- 60 sál kell ellátni. A készítmény mint hisztamin H, antagonista például asztma, szénanátha, vagy allergiás dermatitis kezelésére alkalmas. Orális alkalmazás esetén.az egyszeri dózis a (2) általános képletű vegyületekből vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóiból a szabad bázisra számolva előnyösen 1-200 mg. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket embergyógyászatban a következő betegségek kezelésére lehet alkalmazni : rhinitis, szénanátha, bronchiális asztma vagy allergiás dermatitis. Felnőtt beteg orális dózisa 15-400 mg, előnyösen 15-200 mg; intravénás, szubkután, vagy intramuszkuláris dózisa 1-50, előnyösen 1-10 mg a (2) általános képletű vegyületekből vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóiból a szabad bázisra számítva, naponta 1-4-szeri alkalmazásra. Találmányunkat a következőkben példák kapcsán szemléltetjük, anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. I. példa a) 148,3 g 2-(2-pano-etil)-malonsav-dietilésztert 20 °C-on tetrahidrofuránban reagáltatunk 15,3 nátrium-hidriddel. Hozzáadunk 100 g 2-klór-3- metil-5-nitro-piridint és 100 °C-ra melegítjük a reakcióelegyet. Ezen a hőfokon 14 órát tartjuk, miközben a tetrahidrofurán egy része kidesztillál a rendszerből. A reakcióelegyet vizes kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist víztelenítjük, faszénnel kezeljük, üvegszűfőn leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott terméket etilalkoholból átkristályosítva 99 g 4-(3-metil-5-nitro-pirid-2-il)-4,4- bisz(karbetoxi)-butirQ-nitrilt nyerünk. Olvadáspont: 64-65,5 °C. b) 99 g 4-(3-metil-5-nitro-pirid-2-il)-4,4-bisz(karbetoxi)-butiro-nitrilt 16 órán keresztül keverünk 1200 ml etanol és 1130 ml 1 mólos nátrium-6
