190396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidon-származékok előállítására
1 190 396 2 lennie, előnyösen legalább 65 s%-osnak. Minél magasabb az óleum koncentrációja, annál alacsonyabb hőmérséklet elegendő a reakció lefolytatásához. Például, ha a reakció közege 20 s%-os óleum, a reakció rövid idő alatt történő lefolytatásához magas, 100 °C-os vagy e feletti hőmérséklet szükséges. Ha a közeg 65%-os óleum, a reakció 0-100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-60 °C között megy végbe; különösen alkalmas az 55-58 °C közötti hőmérséklet tartomány. Ha a közeg freonban oldott kén-trioxid, a reakció az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén megy végbe. A (3) és (3a) általános képletü vegyületek előállíthatok a megfelelő, (5) általános képletü cianidokból, ahol R7 halogénatom, nitro-, vagy aminocsoport; R2 és R3 pedig a (2) általános képletnél megadottakkal azonos. A reakció olyan redukáló szer és közeg alkalmazásával megy végbe, mely a cianocsoportot aminocsoporttá redukálja, anélkül azonban, hogy az R7 csoportot redukálná. Ilyen redukáló szer például a lítium-alumínium-hidrid vagy a diborán. A reakcióközeg lehet egy dialkil-éter, például dietil-éter, vagy ciklikus éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán. Ha a redukáló szer lítium-alumíniumhidrid vagy diborán, a reakciót vízmentes közegben kell végezni. Azok az (5) általános képletü vegyületek, melyekben R7 aminocsoport, előállíthatok a megfelelő (5) általános képletü nitro-vegyületek - ahol R7 nitrocsoport - redukálásával. E redukciót hidrogénezéssel lehet elvégezni. Az (5) általános képletü vegyületek előállíthatok a (6) általános képletü diszubsztituált klór-piridineknek a (7) általános képletü malonsav-észterekkel való reakciójával, ahol a (6) általános képletü vegyületben Rj azonos a (2) általános képletnél megadottakkal; R7 halogénatomot, nitro- vagy aminocsoportot képvisel; a (7) általános képletü vegyületben pedig Rj azonos a (2) általános képletnél megadottakkal, R pedig egy észterképző csoport, előnyösen etilcsoport. A reakciót a reagensekre és a termékre nézve inert közegben, előnyösen vízmentes tetrahidrofuránban, erős bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében végezzük. A (3b) általános képletü vegyületek előállíthatok a (8) általános képletü vegyületek alkálifém származékainak és a (9) általános képletü vegyületek vagy azok sóinak reagáltatásával. A (8) általános képletü vegyietekben az R2 csoport azonos a (2) általános képletnél megadottakkal, a (9) általános képletü vegyületben pedig X lehet halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom. Az alkálifém-származék lehet lítium-, nátriumvagy kálium-származék. A (8) általános képletü vegyületek alkálifém származékai in situ állíthatók elő a (8) általános képletü vegyületek és például alkálifémamidok - előnyösen nátrium-amid - reakciójával, előnyösen folyékony ammóniában, vagy például alkil-alkálifémekkel - előnyösen butil-litiummal - való reakcióban, és ez esetben oldószerként előnyösen éterek, például dietiléter alkalmazható. A (8) és (9) általános képletü vegyületek ismert módon állíthatók elő. A (4) általános képletü vegyületek ismert eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárásokkal állíthatók elő, melyeket tárgyal például a 4 154 834 sz. amerikai szabadalmi leírás és a 17 679 európai szabadalmi bejelentés leírása. A (2) általános képletü vegyületek előállíthatok a (10) általános képletü guanidinek és a (11) általános képletü vegyületek reakciójával. A (10) általános képletü vegyületben R,, R2. R, jelentése a (2) általános képletnél megadott és a (11) általános képletü vegyületben R4 a (4) általános képletnél megadott jelentésű; Rg 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport, valamint benzil-, vagy fenilcsoport. A reakció lefolytatható úgy, hogy a (10) általános képletü guanidinek valamelyikét melegítjük a (11) általános képletü vegyületek egyikével, adott esetben oldószerben, például alkoholban, mely azonos a (11) általános képletü vegyületek észtercsoportjának megfelelő alkohollal, tehát Rg-OH altalános képletü. A magasabb hőmérséklet mellett előnyös egy bázis, különösen egy nátrium-alkilát, mégpedig az Rg csoportot tartalmazó megfelelő a Ikilát jelenléte. A (10) általános képletü guanidinek előállíthatok a (3) általános képletü aminok és a (12) általános képletü vegyületek reakciójával. A (12) általános képletü vegyületekben RQ egy kilépő csoport, például metil-tio-, vagy 3,5-dimetilpirazolil-csoport. A (2) általános képletü vegyületek hisztamin H, antagonista hatását tengerimalac ileum teszten in vitro körülmények között vizsgáltuk. Ebben a tesztben tengerimalac ileumnak egy elkülönített részét (500 mg) nyomással kifeszítjük egy rögzítő és egy jelátalakító közé 10 ml tápoldatban és bementjük egy magnézium-mentes Tyrode oldatba, állandó levegőztetés és 30 °C-os hőmérséklet mellett. A jelátalakító kimenetét erősítjük. Az erősített kimenő jel egy kinyomtatós regisztráló készülékbe kerül. A szövetfürdőhöz hisztaminból meghatározott mennyiségeket adunk, így a hisztamin koncentrációt fokozatosan növeljük, mig a szövet el nem éri a maximális koncentrációt. A szövetfürdőt kimossuk és megtöltjük friss, magnézium-mentes Tyrode oldattal, amely tartalmazza a vizsgálandó anyagot is. Az oldatot 8 percen keresztül érintkeztetjük a szövettel és mérjük azt a hisztamin mennyiséget, amely elegendő a maximális kontrakció kiváltásához. A kísérletet megismételjük egyre növekvő vizsgálatianyag koncentráció mellett és feljegyezzük a maximális kontrakció 50%-át adó hisztamin mennyiséget. A dózis arányt (DR) úgy számítottuk ki, hogy összehasonlítottuk a maximális kontrakció 50%-ához tartozó hisztamin koncentrációkat a két esetben, azaz az antagonista hatású vegyülettel és anélkül végzett kísérletekben. Ábrázoltuk az ún. dózisarány (DR) logaritmusát a vizsgálatianyag koncentrációjának (D) függvényében. A görbének a log DR ordinátával való metszéspontját pA2 értéknek, mint az aktivitás mértékének 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
