190393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot alkaloidot tartalmazó lágy zselatin kapszula előállítására
1 190 393 2 Az ergot alkaloid lehet szabad bázis formában vagy előnyösen valamilyen gyógyszerészeti leg elfogadható savaddíciós só formájában. Alkalmas sóformák a gyógyszerészeti leg elfogadható savak sói, például a mezilátok (amelyek metán-szulfonátokként is ismertek), maleátok és tartarátok. Különösen előnyös a dihidroergotamin (DHE) mezilát sója és a dihidroergokriptin (2:1 a:ß), dihidroergokornin és dihidroergokrisztin mezilátjának 1:1:1 súlyarányú keveréke (amely ergoloidmezilátként vagy ko-dergokrin-mezilátként is ismert). Amint előbb már jeleztük, az ergot-alkaloidok gyógyszerhatóanyagként való használata jól ismert, és nagyrészben leírt az irodalomban, például az ERGOT-ALKALOIDOK ÉS HASONLÓ VEGYÜLETEK (Ergot alkaloids and related compounds; B. Berde és H. O. Schild; Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1978) című átfogó felmérésben. A ko-dergokrin például agyi véredényrendszeri elégtelenségből, érelmeszesedésből eredő állapotok kezelésére használható. Szájon át való beadásra ajánlott dózisa 0,5-1,5 mg, előnyösen 1 mg naponta kétszer - háromszor. Amint szintén jól ismert, dihidroergotamin például álló testhelyzet okozta alacsony vérnyomás kezelésére és migrén megelőző kezelésére javasolt. Alkalmas szájon át való bevételre szolgáló dózis 0,5-3 mg dihidroergotamin naponta kétszer-háromszor. Bróm-kriptint (2-bróm-a-ergokriptin) használnak, többek között amenorrhea és tejcsurgás (galactorrhea) kezelésére, alkalmas dózis 1-3 mg naponta kétszer-háromszor, kívánt esetben ko-dergokrin adható 6 mg-ig terjedő, előnyösen 4,5 mg egyszeri dózisban. A kapszula-üreg töltésére a jelen találmányban használt ergot alkaloid oldatok nagyrésze rendszerint valamilyen vízzel elegyedő, nem illékony, folyékony, poláros oldószerrel készül, amely nem támadja meg a lágy zselatin kapszula falát. Ezt például 200-600 molekulasúlyú polietilénglikolok közül vagy ezek keverékeiből választjuk ki. Különösen alkalmas polietilénglikol a 400 átlagos molekulasúlyú (PEG 400). A polietilénglikol mennyiségének legalább elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy feloldja a kapszula töltő oldatban használt aszkorbinsavat, ami viszont a kapszulázandó ergot-alkaloid mennyiségétől függ. A gyógyszerek beadására szolgáló általános kapszula méretek használhatók. A maximális előnyös kapszula töltési térfogat 0,5 ml, és 0,2 ml a különösen ajánlott. Nagyobb térfogatok olyan kapszulákat eredményeznek, amelyeket nehezebb lenyelni, és csökken a zselatin kapszula könnyű lenyelhetőségének előnye a tablettákhoz és kemény héjú zselatin kapszulákhoz képest. Az üreg töltő oldószer tartalmazhat 10 térfogat %-ig terjedő mennyiségű, előnyösen 5 térfogat % glicerint is. Az oldószer rendszerint tartalmaz propilénglikolt, például 10 térfogat %-ig terjedő menynyiségben. Az oldat tartalmazhat gyógyszerészetileg elfogadható mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható acetilezett glicerideket és felületaktív anyagokat is. Ilyen gliceridek és felületaktív anyagok rendesen 30 térfogat%-ig terjedő mennyiségben használhatók. Előnyös felületaktív anyag egy 2-4 szénatomos poli-alkilén-glikol szteril-éter. Ilyen éterek jól ismertek. Az alkalmazott szterin nem kritikus. Lehet például lanoszterin, dihidrokoleszterin vagy előnyösen koleszterin. A polimer alkilén-glikol fő polimer száma előnyösen körülbelül 8-70 egység, például 20-25. A polialkilénglikol előnyösen polietilénglikol. A szteril-éter előnyösen polietilénglikol-(24)koleszteril-éter. Ilyen éter Solulan C-24 néven (bejegyzett védjegy; Amerchol. USA) szerezhető be. Alkalmasan az ergot-alkaloid mennyiségének a szteril-éterhez viszonyított aránya körülbelül 1:2- től körülbelül 1:8-ig terjed. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan kapszulát szolgáltat, amelyben az oldat lényegében 1 mg ko-dergokrin-mezilátot vagy dihidroergotamin-mezilátot vagy 2,5 mg bróm-kriptin-mezilátot, 3 mg aszkorbinsavat, 0,05 ml propilén-glikolt és olyan mennyiségű körülbelül 400 átlagmolekulasúlyú polietilénglikolt tartalmaz, ami az oldattérfogatot körülbelül 0,5 ml-re egészíti ki. Hasonlóképpen ko-dergokrin esetében 0,02 ml propilénglikol lehet jelen, és az oldattérfogat 0,2 ml. Az üreg-töltő oldat aszkorbinsavat is tartalmazhat a kapszulázás előtti és alatti bomlás csökkentésére. Ajánlatos, ha az üreg-töltő oldat körülbelül 0,5-1,5 súly/térf.% aszkorbinsavat tartalmaz. Az üreg-töltő oldat lágy zselatin kapszulák üregtöltő oldatai esetén szokásos módon készíthetők. Az üreg-töltő oldatot a nem ergot-alkaloid összetevőknek körülbelül a polietilénglikol háromnegyedében 40-50 °C hőmérsékleten való oldásával kezdjük készíteni. A hőmérséklet előnyösen 50 °C alatt legyen. Az oldatot 20-25 °C-ra hűtjük, és utána hozzáadjuk az ergot-alkaloidot. Az elegyet addig keverjük, amíg az ergot alkaloid feloldódik, majd ezt követően polietilénglikollal feltöltjük az oldatot a kívánt térfogatra. Az oldatot azután kapszulázzuk, mielőtt az ergot-alkaloid koncentrációja az eredeti 90 %-a alá csökken. Előnyös, ha az üreg-töltő oldatot elkészítése után 72 órán, előnyösebben 24 órán belül kapszulázzuk. Előnyösen az ergot-alkaloid tartalom a kapszulázás idejében nem csökken az eredeti 95%-a alá. A lágy zselatin kapszula-héjak hagyományos módon készíthetők a szakterületen ismert módszerekkel. A zselatin kapszula-héj jól ismert módszerekkel zselatinból, lágyítókból, például glicerinből vagy szorbitból, és vízből készíthető. Adalékanyagok, például színező és ízesítő szerek; tartósítószerek, például metil- és propil-paraben vagy szorbinsav, és homályositó szerek, így titán-dioxid, is adhatók a készítménybe. A kapszula keménysége a lágyító mennyiségével szabályozható, és a jelen találmány szerinti lágy zselatin kapszula esetében a zselatin aránya a lágyítóhoz előnyösen körülbelül 1:0,5-l :1 ; előnyösen 1:0,67, és a víz aránya a zselatinhoz a nedves kapszula-héj készítményben körülbelül 0,75:1-1:1. A héj-készítményeket szalagokba 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
