190393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot alkaloidot tartalmazó lágy zselatin kapszula előállítására
190 393 2 tekercseljük, és az ergot-alkaloid kapszula-töltet a kívánt méretű és alakú héj-készítménybe tölthető forgó kapszulázó gépen standard technika szerint. A kapszulákat előnyösen szobahőmérsékleten 20-30% relatív nedvességtartalomnál egyensúlyig szárítjuk. A találmányt a következő példák szemléltetik: l. példa Az előbbiekben leírt eljárás szerint egy sorozat lágy zselatin kapszula üreg töltést végeztünk ergoloid (ko-dergokrin)-meziláttal, mint ergot alkaloid komponenssel. A különböző készítményeket a kapszulázás előtt szobahőmérsékleten sárgásbarna üvegekben tároltuk. A kapszula-töltetekből készített lágy zselatin kapszulák a kővetkező alkotórészeket tartalmazzák a felsorolt mennyiségekben. Készítmény Ergoloid-mezilát (mg) 1,0 1.0 1,0 1,0 1,0 Aszkorbinsav (mg)-1,0 3,0 7,0 Propilénglikol (ml)-0,02 0,02 0,02 0,05 PEG 400 (kiegészítve) (ml) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,5 Az A D készítményeket No.4. méretű ovál „B” átlátszatlan kék kapszulákba kapszuláztuk az oldat elkészítése után körülbelül 3 héttel; az E készítményt 9,5 mm méretű hosszúkás „A” átlátszatlan fehér kapszulákba kapszuláztuk közvetlenül elkészítés után. A kapszulákat szobahőmérsékleten tároltuk, és különböző időközönként megvizsgáltuk hatóanyagtartalmukat. A következő meghatározási eredményeket kaptuk időközönként az elméleti mennyiségű alkaloid fennmaradt százalékos mennyiségére: Megmaradt alkaloid A B C D E Kezdeti meghatározás (%) 98,5 101,1 98,8 98,0 98,3 Töltési meghatározás (%) 89,0 88.0 90,4 93,6 98,3 Kapszula meghatározás kö- „„ „ rülbelül 5 hét múlva-98,2 Kapszula meghatározás kö- - rülbelül 30 hónap múlva 91,5 94,3 92,7-A fenti eredményekből az látható, hogy körülbelül négy hét alatt a kapszulázatlan töltő oldatok stabilitása a minimális 90% fennmaradó elbomlatlan alkaloid szint alá esik. A fennmaradó bomlatlan anyag szintjének ezen szint felett való tartása érdekében az oldatot ez előtt az idő előtt kapszulázni kell. A kívánt 95% fennmaradási szint megtartása érdekében meghatároztuk, hogy a töltő oldatot az elkészítés után legfeljebb 72 órával kapszulázni kell. Gyorsított öregítési vizsgálatokat végeztünk 50, 60, 70 és 80 °C-on az E készítmény élettartamának meghatározása céljából. Az eredmények azt mutatják, hogy az ergoloid (ko-dergokrin)-mezilát koncentrációja az E készítményben a minimálisan megengedhető 90%-ra 30 °C-on 4 év alatt és 25 °C-on 5,5 év alatt csökken le. Megállapítottuk, hogy az E készítményt tartalmazó kapszulák körülbelül 3,5 évig megtartják eredeti koncentrációjuk 95%-át szobahőmérsékleten. 2. példa Alkalmas edényben 3000 ml PEG 400 és 400 ml propilénglikol elegyét 45-50 °C-ra melegítjük. Ebben az elegyben keverés közben 56 g aszkorbinsavat oldunk, majd az oldatot 20-25 °C-ra hűtjük. Ehhez az elegyhez 8,15 g ergoloid (ko-dergokrin)mezilátot (98,1% meghatározás) adunk. Az elegyet addig keverjük, amíg az alkaloid teljesen feloldódik, amikor a készítmény 4000 ml végtérfogatra való feltöltéséhez szükséges mennyiségű PEG 400- at adunk hozzá. A készítményt 24 órán belül 9,5 mm méretű hosszúkás „A" fehér átlátszatlan kapszulákba töltjük, és csomagoljuk. A késztermék a lágy zselatin kapszula minden előnyével rendelkezik, és három évnél tovább 95%-os eltarthatósági stabilitása van. Amikor 16 g dihidroergotamint (metánszulfonátként) vagy 20 g 2-bróm-a-ergokriptint (metánszulfonátként) használunk az előbbi ergoloid mezilátok helyett, akkor ezeket az ergot-alkaloidokat tartalmazó azonos eltarthatósági stabilitású lágy zselatin kapszulát kapunk. 3. példa Megfelelő edényben 1500 ml PEG 400 és 200 ml propilénglikol elegyét 45-50 °C -ra melegítjük. Ebben az elegyben keverés közben 30 g aszkorbinsavat oldunk, majd utána az oldatot 20-25 °C-ra hütjük. Ehhez 10,11 g ergoloid-mezilátot adunk (98,1% meghatározás). Az elegyet addig keverjük, amíg az alkaloid teljesen feloldódik, ekkor PEG 400-at adunk hozzá a készítmény végső térfogatának 2000 ml-re való kiegészítésére. A készítményt 24 órán belül átlátszatlan kék kapszulákba töltjük, és csomagoljuk. A végtermék a lágy zselatin kapszula összes előnyével rendelkezik, és három évnél tovább 95%-os eltarthatósági stabilitása van. A 2. vagy 3. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő összetételű oldatokat, amelyeket 72 órán - célszerűen 24 órán - belül kapszulákba töltünk. A. Ergoloid-mezilát (mg) 1,0 PEG 400 (ml) 0,2 B. Ergoloid-mezilát (mg) 1,0 propilénglikol (ml) 0,02 PEG 400 (ml) 0,2 C. Ergoloid-mezilát (mg) 1,0 aszkorbinsav (mg) 1,0 propilénglikol (ml) 0,02 PEG 400 (ml) 0,2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
