190393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot alkaloidot tartalmazó lágy zselatin kapszula előállítására
1 190 393 2 A találmány tárgya eljárás lágy zselatin kapszulákban lévő, ergot-alkaloidokat oldatban tartalmazó, új, stabil gyógyszerkészítmények előállítására. Lágy zselatin kapszulák - amelyek zárt lágy elasztikus zselatin kapszulákként is ismertek - alkalmazása gyógyszerek beadására már hosszú ideje ismeretes. Gyógyszerek lágy zselatin kapszulák formájában való beadásának előnyeit részletesen leírják az irodalomban [ld. például SOFT ELASTIC GELATIN CAPSULES: A UNIQUE DOSAGE FORM; William R. Ebert; Pharmaceutical Technology; October, 1977]. Az előnyök közé tartoznak a hatóanyag valamilyen folyadékban való feloldásából eredő hasznok és az egységdózis forma kényelmessége. Továbbá említendő még a mind az oxidációval mind a fény károsító hatásával szembeni ellenállóság, amit a kapszula-héj biztosít. Az ergot alkaloidok különösen érzékenyek erre a kétfajta károsító hatásra, és ezért ideális alanyoknak látszanak a lágy zselatin kapszulázásra. Eddig azonban nem volt lehetséges, hogy ergot alkaloidokat lágy zselatin kapszulákba töltsünk ezen alkaloidoknak a kapszula-üreg töltésére alkalmazható oldószerekben - azaz a lágy zselatin kapszula burkolatba töltendő oldatban - való nyilvánvaló instabilitása miatt. Etanol, glicerin és propilénglikol például növelik az ergot alkaloidok stabilitását oldatban, de etanol vagy glicerin és propilénglikol önmagukban nem használhatók a lágy zselatin kapszula-üreg töltésére, mert megtámadják és feloldják a kapszula-héjat. Folyékony polietilénglikolokkal - amelyek nem támadják meg a kapszula-héjat - végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az ergot alkaloidok rendkívül instabilok. Ennek az instabilitásnak az oka nem ismert, de úgy gondoljuk, hogy az ergot alkaloidok és a polietilénglikol közötti valamilyen kölcsönhatás következménye, mert stabilizátorok és antioxidánsok hozzáadása nem látszik növelni az ergot alkaloidok stabilitását ebben az oldatban. Dihidroergokriptin (2:1, a:ß), dihidroergokomin és dihidroergokriptin metánszulfonátjai (1:1:1) arányú keverékének polietilénglikol 400-zal készített 0,2%-os oldatát, amely még 10% propilénglikolt és 1,4% aszkorbinsavat tartalmazott stabilizátorként, szobahőmérsékleten sárgásbarna üvegben hagytuk állni. Különböző időközönként megvizsgáltuk az oldat ergot-alkaloid tartalmát. A következő eredményeket kaptuk százalékban bomlatlan ergot alkaloidra: idő (hetekben) 0 1,4 4 7 15 % ergot alkaloid 98,3 92,7 88,4 79,7 71,3 Kereskedelmi forgalomba hozható gyógyszerkészítmény esetében minimálisan két év élettartamú stabilitás szobahőmérsékleten, azaz 20-30 °C-on és 90%, előnyösen 95% bomlatlan ergot alkaloid megmaradása szükséges. A fenti adatokból az tűnik ki, hogy a polietilénglikollal és propilénglikollal készített ergot-alkaloid oldat ezt a stabilitási követelményt már egy hónap tárolás után sem elégíti ki. Hasonló eredményeket kaptunk nagyobb ergotalkaloid koncentrációnál és kisebb aszkorbinsav koncentrációnál végzett stabilitásvizsgálatoknál is. Ezekből az eredményekből már nyilvánvaló, hogy miért nem került eddig kereskedelmi forgalomba folyadéktöltetű lágy zselatin ergot-alkaloid kapszula. Felfedeztük, hogy ha az ergot alkaloid oldatokat már kapszuláztuk, akkor meglepően az alkaloid nem bomlik tovább. így a fentivel azonos összetételű, 1,4% aszkorbinsavat és 0,2% ergot-alkaloidot tartalmazó oldatot közvetlenül elkészítés után kapszulázzuk. A kezdeti tartalommeghatározás ismét azt mutatja, hogy az elméleti mennyiségű alkaloid 98,3 %-a van meg bomlatlanul; és 15 hét szobahőmérsékleten történő tárolás után végzett tartalommeghatározás azt mutatja, hogy az eredeti alkaloidmennyiség 98,2%-a még megmaradt. Hasonlóképpen sárgásbarna üvegbe töltve 0,5 mg ergotalkaloidot és 0, 0,5 és 1,5% aszkorbinsavat tartalmazó oldatokban egy hónap tárolás után az alkaloid körülbelül 10%-a elbomlik; viszont ezt követően kapszulázva lényegében nincs további alkaloidveszteség. Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya eljárás ergot-alkaloidot tartalmazó, folyadéktöltésű, stabil lágy zselatinkapszulák előállítására oly módon, hogy az ergot-alkaloidot gyógyszerészeti leg elfogadható poláros, hidrofil, lágy zselatin kapszula töltésére alkalmas oldószerben oldjuk és a folyékony oldatot 72 órán belül lágy zselatin kapszulákba töltjük. Az ergot-alkaloid az I általános képletű vegyület - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ; Rj jelentése izopropil-, szek-butil-, izobutil- vagy benzíl-csoport; R4 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport; csoport ; és R5 jelentése hidrogénatom, és R6 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; vagy R5 és R6 együttesen egy további kötést jelentenek. Ha R, jelentése halogénatom, úgy előnyösen brómatom. Előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyekben R1; R, és Ra jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil-csoport, és R4 jelentése izopropilvagy metil-csoport, azzal a fenntartással, hogy ha R4 jelentése metilcsoport, akkor R3 jelentése benzilcsoport. Különösen előnyös vegyületek, amelyekben R2 jelentése metilcsoport, és R,, Rs és R6 jelentése hidrogénatom, a dihidro-a-ergokriptin (R4 jelentése izopropil-csoport, R3 jelentése izobutil-csoport), a dihidro-ß-ergokriptin (R4 jelentése izopropilcsoport, Rj jelentése szek-butil-csoport), a dihidroergokomin (R4 és R3 jelentése izopropil-csoport), a dihidroergokrisztin (R4 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése benzilcsoport) és a dihidroergotamin (R4 jelentése metilcsoport, R3 jelentése benzilcsoport). Az előnyös vegyület, amelyben R, jelentése brómatom, a bróm-kriptin (R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése izobutilcsoport, R4 jelentése izopropilcsoport és Rs és R6 egy második kötést jelentenek). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
