190390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-pirazolo (3,4-g) kinolinok előállítására
1 190 390 2 körülbelül 300 ml oldószert eltávolítunk. További 300 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, és 26 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával olyan berendezésben, amely 3A szitát tartalmazó Soxhlet-feltéttel van ellátva. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal felhígítjuk, és a lúgos elegyet kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. A kloroform lepárlásával és 150 g florisilen történő kromatografálással 10,3 g maradékot kapunk, amely a fenti hidrolízis során képződött transz-dl-1 -n-propil-3-etoxi-karbonil-6-hidroxidekahidrokinolinból áll. A kromatografáláshoz eluálószerként növekvő mennyiségű (2-10%) metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 8,8 g transz-dl-l-n-propil-3-etoxi-karbonil-6- hidroxi-dekahidrokinolinból és 400 ml metiléndikloridból oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 4,1 g nátrium-acetátot, majd 10,8 g piridin-hidroklorid :króm-trioxid reagenst, és az elegyet körülbelül 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A keletkező koncentrátumot kloroformban feloldjuk, és a kloroformos oldatot 150 g florisilen kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő menynyiségű (1-2%) metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint transz-dl-1-npropil-3-etoxi-karbonil-6-oxo-dekahidrokinolint tartalmaznak, egyesítjük, és az egyesített frakciókból az oldószert eltávolítjuk. így 3,48 g 6-oxo-származékot kapunk maradékként. A 6-oxo-származékot 100 ml olyan toluolban oldjuk fel, amelyhez 25 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adtunk. A keletkező elegyet 44 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén atmoszférában, majd további 4 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az illő alkotórészeket vákuumbepárlással eltávolítjuk, és a maradékot, amely a reakció során képződött transz-dl-l-n-propil-3-etoxi-karbonil-6- oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolinból áll, kromatografálással tisztítjuk. A kromatografáláshoz kloroformban feloldjuk, és florisilen kromatografáljuk eluálószerként növekvő mennyiségű (2-5%) metanolt tartalmazó kloroformot használva. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt 7-dimetil-amino-metilén-vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. IR(CHClj) 1720 cm’1 észter>C=0 1540 cm'1 >N—C=C—C=0 I I I NMR (CDCI3) (60 MHz) 52 cps, triplet, N—CH2CH2C7/3 74 cps, triplet, —O—CH2C7/3 246 cps, kvartét, —O—CH2—CH3 186 cps, singlet, —N(CH3)2 448 cps, b. singlet, >C=C—H 2,24 g transz-dl-l-n-propil-3-etoxi-karbonil-6- oxo-7-dimetil-amino-metilén-dekahidrokinolinból és 150 ml etanolból oldatot készítünk. Hozzáadunk 0,45 ml hidrazin-hidrátot, és az elegyet körülbelül 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A transz-dl-5-n-propil-7-etoxi-karbonil-4,4a.5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirazolo [3,4-g]kinolin és transz-dl-5-n-propil-7-etoxi-karbonil- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirazolo[3,4-g]kinolin keverékét tartalmazó maradékot kloroformban feloldjuk, és a keletkező oldatot 35 g florisilon kromatografáljuk. Eluálószerként 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt pirazolokinolint tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert vákuumban lepárcljuk. Éter és hexán elegyéből való átkristályosítás után transz-dl-5-n-propil-7-etoxi-karbonil- 4,4a 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirazolo[3,4-g]kinolint és annak 1H tautomerjét kapjuk, amelynek olvadáspontja 125-127°C. Kitermelés 75%. Elemzési eredmények: számított: C 65,95%, H 8,65%. N 14,42%; talált: C 65,75%, H 8,42%, N 14,16%. D) példa transz-dl-5-n-Propil-7-hidroxi-metil-4,4a,5,6,7,8,- 8a,9-oktahidro-lH(és- 2H)-pirazolo[3,4-gJkinolin előállítása transz-dl-5-n-Propil-7-etoxi-karbonil- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirazolo[3,4-g]kinolin-dihidroklorid és az 1H tautomer keveréket (3,7 mmól), amelyet a C. példa szerinti módon állítottunk elő, 200 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Részletekben hozzáadunk 1 g lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet körülbelül 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, majd lehűtjük. Etil-acetátot és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy reakcióba lépjen a lítium-alumínium-hidrid feleslegével és el bontsa a jelenlevő szerves fémvegyületet. Ezután a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, és a vizes elegyet kloroform és izopropanol elegyével többször extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk és egyesítjük. Az egyesített fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószer lepárlásával transz-dl-5-n-propil-7-hidroxi-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirazolo [3,4-g]kinolin és 1H tautomerjének a keverékét kapjuk. A maradékot olyan etanolban oldjuk fel, amelyhez 0,2 ml 12n vizes sósav-oldatot adtunk. Az illő ilkotórésznek lepárlásával kapott maradék a transz-dl-5-n-propil-7-hidroxi-metiI-4,4a,5,6,7,- 8,8a,9-oktahidro-2H- és lH-pirazolo [3,4-g]kinolin-dihidrokloridokból áll. A maradékot metanol és aceton elegyében feloldjuk, így olyan kristályokat kapunk, amelyek bomlás közben 270-275 °C- on elvadnak. Hozam: 350 mg. A fenti reakciót megismételjük oly módon, hogy 1,55 g transz-dl-5-n-propil-7-etoxi-karbonil- 4,4a.5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirazolo[3,4-g]kinolint tetrahidrofuránban, feleslegben levő lítium-alumínium-hidriddel redukálunk. A reakcióterméket, a transz-dl-5-n-propil-7-hidroxi-metil- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-ÍH- és -2H-pirazolo[3,4-g]kinolint kloroform és etanol elegyéből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
