190390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-pirazolo (3,4-g) kinolinok előállítására
1 ,190 390 2 illő alkotórészeket vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A 4-benzoil-oxi-ciklohexanon reakció során képződött pirrolidin-enaminjából álló maradékot további tisztítás nélkül feloldjuk 1000 ml dioxánban, és hozzáadunk 64 g akril-amidot. A reakcióelegyet ezután két napon át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén atmoszférában, majd lehűtjük és az illő alkotórészeket vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal felhígítjuk, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk, és az illő alkotórészeket vákuumbepárlással eltávolítjuk. A maradék a 2-oxo-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-kinolinnak és a 2-oxo-6-benzoil-oxi-3,4,4a,5,6,7-hexahidro-kinolinnak a reakció során képződött elegye, ezt kloroformban feloldjuk, és a kloroformos oldatot florisilen kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő mennyiségű (0-2%) etanolt tartalmazó kloroformot használunk. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 2-oxo-6-benzoiloxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-kinolint és annak A®*8** izomerjét tartalmazzák, egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőlük. A maradékot hexánnal eldörzsölve kristályosítjuk, így a 6-benzoiloxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-lH-kinolin-2-on és a megfelelő 3,4,4a,5,6,7-hexahidro-származék kristályos keverékét kapjuk. A keverék éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 130-150 °C- on olvad. Elemzési eredmények : számított: C 70,83%, H 6,32%, N 5,16%; talált: C 71,05%, H 6,19%, N 5,33%. A fenti módon elkülönített termék NMR-spektruma azt mutatta, hogy a keverék körülbelül 60% 6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-1 H-kinolin-2- ont és 40% 3,4,4a,5,6,7-hexahidro-izomert tartalmaz. 65 g 4-benzoil-oxi-ciklohexanonból fenti módon előállított 2-oxo-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-kinolin és A8*8*’ izomerjének a keverékét további tisztítás nélkül feloldjuk 300 ml tetrahidrofurán és 300 ml dimetilformamid elegyében. Hozzáadunk 14 g nátrium-hidridet, így a kinolin nátrium-sóját kapjuk. Ezt az elegyet 20 percen át keveijük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, majd 10 perc alatt lassan beadagolunk 55 g benzil-bromidot 75 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet egy további órán át keverjük 32-45 °C hőmérséklettartományban, majd vízzel felhígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az etilacetát lepárlásával az l-benzil-2-oxo-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-kinolin és az l-benziI-2-oxo-6-benzoií-oxi-3,4-4a,5,6,7-hexahidro-kinolin keverékét kapjuk; hozam: 106 g. A fenti keverék 106 g-ját 1 liter tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük, majd részletekben hozzáadunk 40 g lítiumalumíniumhidridet. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet körülbelül 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén atmoszférában. Ezután az elegyet lehűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét etil-acetáttal elbontjuk. 10%os vizes nátrium-hidroxid beadagolásával pedig az elegyben jelenlevő szerves fémvegyületeket bontjuk el. Ezután a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk. A keletkező vizes elegyet kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos extraktumokat elválasztjuk és egyesítjük. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. A kloroform lepárlásával kapott maradék 1- benzil-6-hidroxi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-kinolin és 1 -benzil-6-hidroxi-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidrokinolin keveréke. (Mind a 2-oxo-, mind a 6-benzoiloxicsoport reakcióba lép a lítium-alumíniumhidriddel, így olyan oktahidro-kinolin keletkezik, amelynek 6-os szénatomján szabad alkoholcsoport van.) Az így kapott vegyület-keveréket éterben feloldjuk, az éteres oldatot lehűtjük és gázalakú, vízmentes sósavat vezetünk bele, így a kinolin izomerek hidrokloridját állítjuk elő. A kinolin-hidroklorídok oldhatatlanok, az éter dekantálásával elválasztjuk őket. A visszamaradó sókat 100 ml metanol és 400 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk. Az oldatot lehűtjük, és részletekben hozzáadunk 30 g nátrium-cianobórhidridet. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1,25 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd n vizes sósav-oldat és jég elegyébe öntjük. A savas oldatot éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot eldobjuk. A savas oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos elegyet kloroform-izopropanol oldószereleggyel többször extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, az egyesitett extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószer lepárlásával transz-dl-1- benzil-6-hidroxi-dekahidro-kinolint kapunk ; hozam 53,6 g. A hat lépés összkitermelése a visszanyert 4-benzoil-oxi-ciklohexanon kiindulási anyag alapján 73%. 53 g transz-dl-l-benzil-6-hidroxi-dekahidrokinolint 1,5 liter metilén-dikloridban feloldunk, és az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük. Hozzáadunk 50 g brómciánt, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután egymást követően n vizes sósav-oldattal és vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószer lepárlásával transz-dl-l-ciano-6-hidroxi-dekahidro-kinolint tartalmazó maradékot kapunk. Ezt a maradékot kloroformban feloldjuk, és a kloroformos oldatot 300 g florísilen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (0-2%) metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt ciano-vegyületet tartalmazó frakciókat egyesitjük, és az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk az egyesített frakciókból. ily módon 22,5 g transz-dl-l-ciano-6-hidroxi-dekahidrokinolint kapunk. 22,5 g transz-dl-l-ciano-6-hidroxi-dekahidrokinolint 1200 ml metilén-dikloridban feloldunk. Hozzáadunk 33 g piridin-hidroklorid:króm-trioxid (Sarett-féle) reagenst, és a reakcióelegyet körülbelül 6 órán át keveijük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, majd leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a koncéntrátumot 300 g flori-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
