190390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-pirazolo (3,4-g) kinolinok előállítására
1 190 390 2 A találmány tárgya eljárás Ic és Id általános képletű oktahidro-pirazolo[3,4-g]kinolinok és azok gyógyászatiig elfogadható sóinak az előállítására. Az Ic és Id általános képletű vegyületek dopamin agonista hatású la és Ib általános képletű oktahidro-pirazolo [3,4-g]kinolinok előállításánál intermedierként felhasználhatók. Az la és Ib általános képletű oktahidro-pirazolo [3,4-g]kinolinok olyan vegyületek, ahol a képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy allilcsoportot és R1 hidrogénatomot vagy —CH2SCH3 csoportot jelent. Az eljárás során egy Villa általános képletű vegyületet - ahol R hidrogénatomot, cianocsoportot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy allilcsoportot jelent és R1 hidrogénatomot vagy —C—0-(l-2 szénatomos)II O alkilcsoportot képvisel - hidrazinhidráttal reagáltalak, majd - ha R cianocsoportot jelent - cinkkel és ecetsavval reagáltatnak és az így kapott vegyületet, amelyben R hidrogénatomot jelent, alkil- vagy allilhalogeniddel reagáltatnak vagy megfelelő aldehiddel és fémhidriddel reduktiv alkilezésnek vetnek alá, majd - ha a kapott vegyületben R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő - fémhidriddel reagáltatnak, az így kapott olyan közbenső terméket, amelyekben R1 helyén —CH2OH csoport áll, nukleofil reagenssel hozzák reakcióba és az igy kapott olyan közbenső termékeket, amelyekben R1 helyén —COO-(l-2 szénatomos)-alkil- vagy —CH2OH metilmerkaptán-nátriumsóval reagáltatnak, és így olyan la és Ib általános képletű vegyületeket állítanak elő, amelyekben R1 —CH2SCH3 képletű csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható Ic és Id általános képletű új közbenső termékek olyan vegyületek, ahol a képletben R hidrogénatomot, ciano- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R1 jelentése hidrogénatom, —COO-(l-2 szénatomso)-alkil- vagy —CH2OH csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) olyan Ic és Id általános képletű vegyületek előállitására, ahol R a fenti és R1 hidrogénatom vagy — COO-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport, egy VIII általános képletű vegyületet - ahol R a fenti jelentésű és R4 hidrogénatomot vagy —COO-(l-2 szénatomos)-alkil-csoportot képvisel, hidrazinhidráttal reagáltatunk, vagy b) olyan Ic és Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 —CH2OH csoport, az R1 jelentésében COO-(l-2 szénatomos)-alkil-csoportot képviselő Ic és Id általános képletű vegyületet fémhidriddel kezeljük, vagy c) olyan Ic és Id általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 a fenti és R hidrogénatom, az R jelentésében cianocsoportot képviselő Ic és Id általános képletű vegyületeket cinkkel és ecetsavval reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk. Ezeknek a közbenső termékeknek az összes sója tisztításra vagy szintetikus eljárásokhoz használható. A fenti képletekben az „1-2 szénatomos alkilcsoport” kifejezés a metil- és etilcsoportot, az „1-3 szénatomos alkilcsoport” pedig még az n-propil- és izopropilcsoportot is magábafoglalja. Az Ic-Id általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóihoz tartoznak szervetlen savakból, így sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogénbromidból, hidrogénjodidból, salétromossavból, foszforossavból és hasonlókból származó, valamint a nem mérgező szerves savakból, így az alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-(helyettesített)-alkánsavakból, hidroxialkánsavakból és alkándisavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból származó sók. Ilyen gyógyászatiig elfogadható sók közé tartoznak a szulfát-, piroszulfát-, hidrogénszulfát-, szulfit-, hidrogénszulfit-, nitrát-, foszfát-, monohidrogénfoszfát-, dihidrogénfoszfát-, metafoszfát-, pirofoszfát-, klorid-, bromid-, jodid-, fluorid-, acetát-, propionát-, dekanoát, kaprilát-, akrilát-, formiát-, izobutirát-, kapronát-, heptanoát, propiolát-, oxalát-, malonát-, szukcinát-, szuborát-, szebacát-, fumarát-, maleát-, mandelát-, butin-1,4-dioát-, hexin-l,6-dioát-, benzoát-, klórbenzoát-, metilbenzoát-, dinitrobenzoát-, hidroxibenzoát-, metoxibenzoát-, ftalát-, tereftalát-, benzolszulfonát-, toluolszulfonát-, klórbenzolszulfonát-, xilolszulfonát-, fenilacetát-, fenilpropionát-, fenilbutirát-, citrát-, laktát-, p-hidroxi-butirát-, glikolát-, maleinát-, tartarát-, metánszulfonát-, propánszulfonát-, naftalin-l-szulfonát-, naftalin-2-szulfonát- és hasonló sók. Az Ic általános képletű vegyületek szisztematikus neve 4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahidro-lH-pirazolo[3,4-g]kinolinok, az Id általános képletű vegyületeké pedig 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirazolo[3,4-g]kinolinok. Ez a két szerkezet tautomer párt képvisel, és a szerkezetekkel bemutatott tautomerek dinamikus egyensúlyban vannak. Ezenkívül azoknak az Ic és Id általános képletű vegyületeknek, amelyekben R1 hidrogénatomot jelent, két királis centrumuk van, a_gyűrűk kapcsolódásánál, a 8a és 4a szénatomon. így a vegyületek két racemát alakjában fordulhatnak elő, ezeket általában transz-dl-racemátnak és cisz-dl-racemátnak nevezik. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. A) példa transZ'dl-5-Ciano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidrolH(és 2H)-pirazolo[3,4-gJkinolin előállítása 65 g 4-benzoil-oxi-ciklohexanont, 38 ml pirrolidint, néhány p-toluolszulfonsav-monohidrát kristályt és 1000 ml benzolt összekeverünk. A reakcióelegyet egy órán át forraljuk nitrogén atmoszférában, Dean-Stark vízleválasztó feltéttel ellátott készülékben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5E 60 65 2
