190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 190 371 2 5. példa 4-( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil ) -benzoesavetilészter előállítása AJ lépés: 4- ( 4-Benzofuraniloximetil)-benzoesav-etilészter előállítása 1,34 g (0,01 mól) 4-hidroxibenzofurán, 2,43 g (0,01 mól) 4-brómmetilbenzoesav-etilészter, 149 g vízmentes káliumkarbonát, 0,06 g nátriumjodid és 10 ml 95%-os etanol keverékét 5 órán át keverés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket 0,5 n nátriumhidroxidoldattal hígítjuk, és jégbe hűtjük. A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, alaposan megmossuk vízzel és etanol-víz elegyéből átkristályositjuk. így 4- (4-benzofuraniloximetil)-benzoesav-etilésztert kapunk, op.: 70-72 °C. Analízis eredmények a C18H1604 összegképlet alapján: számított: C = 72,96%; H = 5,44%; talált: C = 72,79%; H = 5,46%. B) lépés : 4~( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil ) -benzoesavetilészter előállítása 1,184 g (0,004 mól) 4-(4-benzofuraniloximetil)benzoesav-etilésztert 180 ml abszolút etanolban oldunk, és keverés és nedvességtől való védelem mellett - 65 °C-ra hűtjük, majd az oldaton át 1 órán keresztül 20 liter/óra sebességgel ozonizált levegőt vezetünk. Utána 5 percen át nitrogén gázt buborékoltatunk az oldaton keresztül az ózon-felesleg eltávolítása végett, majd 1,2 ml dimetilszulfidot teszünk hozzá. Ezt követően az elegyet éjszakán át (16 órán keresztül) szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)-benzoesav-etilésztert nyerünk, op. : 105-107 °C. Analízis eredmények a C17H1(506 összegképlet alapján: számított: C = 67,99%; H = 5,37%; talált: C = 67,59%; H = 5,21%. 6. példa 4-( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil ) -benzoesav előállítása 0,6 g (0,002 mól) 4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)-benzoesav-etilésztert 5 ml 95%-os etanol és 5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldva 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárgaszínű oldatot vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, és a vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. így 4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)benzoesavhoz jutunk, op. : 239-240 °C. Analízis eredmények a C15H1205 összegképlet alapján: számított: C = 66,17%; H = 4,44%; talált: C = 65,99%; H = 4,29%. 7. példa 5-( 2-Formil-3-hidroxi-4-klórfenoxi ) -pentánsav előállítása A) lépés: 3-Metoxi-4-klórfenol-metoximetil-éter előállítása 4,755 g (0,03 mól) 3-metoxi-4-klórfenol, 10,26 g (0,135 mól) dimetoximetán, 120 mg 4-toluolszulfonsav és 180 ml diklórmetán elegyét nitrogéngázzal védve Soxhlet berendezésben visszafolyató hűtővel forralunk; a Soxhlet-hüvelybe 3A típusú, előzőleg 120 °C-on szárított molekulaszitát helyezünk. 24 óra forralás után további 60 mg 4-toluolszulfonsavat teszünk hozzá és további 24 órán át forraljuk. Lehűtés után 0,6 ml trietilamint adunk hozzá, majd az oldatot előbb 1 n nátriumhidroxid-oldattal, és utána vízzel mossuk, vízmentes, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 3-metoxi-4-klórfenol-metoximetil-étert kapunk, forráspontja: 83-86 °C/0,3 Hgmm. B) lépés: 2-Metoxi-3-klór-6-hidroxibenzaldehid előállítása 3,1 g (0,0153 mól) 3-metoxi-4-klórfenol metoximetil-éter és 3,5 ml száraz éter oldatához 0,21 g lítiumból és 2,4 g brómbenzolból 12 ml száraz éterben elkészített fenillítium-oldatot csepegtetünk nitrogéngáz védelem alatt, majd az oldatot szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezután 1,12 g (0,0153 mól) száraz dimetilformamid és 1 ml száraz éter oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, és utána az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml 2 n kénsavba öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 25 ml metanolban oldjuk, 10 ml 3 n sósavat adunk hozzá, és az így kapott oldatot 30 percen át 65 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az étereskivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (MFC) kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így olajszerű 2-metoxi-3-klór-6-hidroxi-benzaldehidet kapunk, mely állás közben megkristályosodik. Tömegszínkép: C8H7C10j Számított: Ml 86,0082 Talált: m/e 186,0082 C) lépés: 5-( 2-Formil-3-metoxi-4-klórfenoxi ) -pentánsavetilészter előállítása 1,9 g (0,.0102 mól) 2-metoxi-3-klór-6-hidroxibenzaldehid, 2,13 g (0,0102 mól) 5-brómpentánsavetilészter, 1,55 g vízmentes káliumkarbonát, 56 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
