190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 190 371 2 nátriumjodid ès 25 ml 95%-os etanol keverékét visszafolyató hűtővel keverés közben 17 órán át forraljuk, lehűtés után a reakciókeveréket szűrjük, és a csapadékot alaposan átmossuk etanollal. A szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és víz keverékével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, előbb 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd utána vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajszerű 5-(2-formil-3-metoxi-4-klórfenoxi)-pentánsav-etilészter. D) lépés: S-( 2-Formil~3-hidroxi-4-klórfenoxi ) -pentánsav előállítása 2,0 g (0,00636 mól) 5-(2-formil-3-metoxi-4-klórfenoxij-pentánsav-etilészter és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 1,737 g (0,00965 mól) magnéziumjodid és 50 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük, majd az elegyet 5 órán át keverés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. A lehűtött reakciókeveréket 30 ml 10%-os sósavba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetátta! extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárazra pároljuk, a lepárlási maradékot 50 ml 95%-os etanol és 30 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot a felére bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, a szilárd csapadékot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és etil-acetát-petroléter elegyéböl átkristályosítjuk. így 5-(2-formil-3-hidroxi-4-klórfenoxi)pentánsavhoz jutunk, op.: 123-124 °C. Analízis eredmények a C,2Hl3C10s összegképlet alapján: számított: C = 52, 84%; H = 4,77%; Cl = 13,03; talált: C = 52,97%; H = 4,69%; Cl = 12,98%. 8. példa 5-( 2-Formil-3-acetilammofenoxi) -pentánsav előállítása 0,895 g (0,005 mól) 2-acetilamino-6-hidroxibenzaldehid, 1,05 g (0,005 mól) 5-brómpentánsavetilészter, 0,76 g vízmentes káliumkarbonát, 50 mg nátriumjodid és 20 ml 95%-os etanol keverékét 116 órán át keverés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. A szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és víz keverékével felvesszük. A szerves részeket elválasztjuk, előbb 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 5-(2-formil-3-acetilaminofenoxi)-pentánsav-etilésztert 20 ml 95%-os etanolban feloldjuk, és keverés közben 1 óra alatt 4,5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot térfogatának egyharmadára bepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, és hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, alaposan átmossuk vízzel, és csontszén alkalmazásával benzol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 5-(2-formil-3-acetilaminofenoxi)-pentánsavhoz jutunk, op. : 119-121 °C. Analízis eredmények a CuH17N05 összegképlet alapján : számított,: C = 60,22%; H = 6,09%; N = 5,02% 9 talált : C = 60,55%; H = 6,26%; N = 4,88%. 9. példa 4-(2-Formil-3-hidroxifenoxi)-hutánsav előállítása A) lépés: 4- (4-Benzojuraniloxi) -bulánsav előállítása 1,0 g (0,00746 mól) 4-hidroxibenzofurán, 1,46 g (0,00746 mól) 4-brómbutánsav-etilészter, 1,13 g vízmentes káliumkarbonát, 50 mg nátriumjodid cs 20 ml 95%-os etanol keverékét reagáltatjuk. így 4-(4-benzofuraníIoxi)-butánsav-etilésztert kapunk, melyet ezt követően hidrolizálunk ugyanúgy, ahogyan ezt az 5-(4-benzofuraniloxi)-pentánsav előállításánál leírtuk. így 4-(4-benzofuraniloxi)-butánsavat nyerünk, op.: 92-93 °C. Analízis eredmények a C,2H|204 összegképlet alapján : számított: C = 65,45%; H = 5,45%; talált: C= 65.50%; H = 5,40%. B) lépés: 4-(2-FormiI-3-hidraxifenoxi)-hutánsav előállítása 0,66 g (0,003 mól) 4-(4-benzofuraniloxi)-butánsav és 135 ml száraz metanol oldatát -65 °C-ra hűtjük, és ugyanúgy ozonizáljuk, ahogyan ezt előzőleg az 5-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-N-metilszulfonil-pentánamid készítésénél leírtuk. így 4-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-butánsavhoz jutunk, op. : 151-153 ’C. Analízis eredmények a C,,Hu05 összegképlet alapján: számított: C= 58,93%; H = 5.36%; talált: C = 58,70%: H = 5,39%. 10. példa 6-(2-Formil-3-hidroxifenoxi)-hexánstir előállítása AJ lépés: 6-(4-Benzofuranilaxij -hexánsav előállítása 1,3 g (0,0097 mól) 4-hidroxibenzofurán, 2,17 g (0,0097 mól) 6-brómhexánsav-etilészler. 1,44 g vízmentes káliumkarbonát, 60 mg nátriumjodid és 10 ml 95%-os etanol keverékét ugyanúgy reagáltatjuk, majd az így kapott 6-(4-benz.ofuraniloxi)-hexánsavetilésztert ugyanúgy hidrolizáljuk, ahogyan azt fentebb az 5-(4-benzofuraniloxi)-pentánsav előállításánál leírtuk. így 6-(4-benzofuraniloxi)-hexánsavat kapunk, op.: 86 87 °C. Analízis eredmények a C14Hl604 összegképlet alapján: számított: C = 67,73%; H = 6,50%; talált: C = 67,54%; H = 6,48%. 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
