190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 371 2 módszer, mely hasonló a hemodialízis jól ismert eljárásához, s amelynek során egy időn át a beteg vérét folyamatosan elvezetjük, elegyítjük a vegyülettel, majd visszavezetjük a beteg szervezetébe. Mindkét eljárást steril körülmények között kell végrehajtanunk, és szükség szerinti gyakorisággal ismételhető. Bármely esetben ellenőrizhető a kezelés többek között az előbbiekben említett in vitro eljárások segítségével. Az (I) általános képletü vegyület hatásos koncentrációja a vérben általában 0,1 millimól/l-től 100 millimól/l-ig terjed, előnyösen 0,3-33 millimól/1, legelőnyösebb 1-10 millimól/1, az optimális koncentráció pedig 3 millimól/1. A fentiekben meghatározott (I) általános képletü vegyületek az embergyógyászat következő, területein is alkalmazhatók. (I) A tüdő hiányos működésének tüneti kezelése, különösen tüdőtágulásban vagy idült bronchitisben. Tüdőtágulás (emphysema) alatt értjük azt a kóros állapotot, amikor a bronchiolusok levegőüregeinek térfogata megnövekszik, és falaik elroncsolódnak. A klinikai gyakorlatban ez a betegség összekapcsolódik az idült légúti elzáródással. Az idült (krónikus) bronchitis az a betegségi állapot, mely krónikus vagy ismétlődve visszatérő köhögéssel és nyálkaelválasztással jár, melyek kizárólag nem-specifikus tüdőbetegségi állapotoknak tulajdoníthatók. (II) Védőhatás a hipoxia (levegöhiányos állapot) hatásaival szemben, így például a nagy magasságokban fellépő hipoxia hatásaival szemben. (III) Daganatok érzékenyítése besugárzással szemben (radioszenzibilizálás), mely hatásos segédeszköz daganatok sugárkezelésében. Mindezen terápiás lehetőségek kiaknázása céljából az (I) általános képletü, fentiek szerint meghatározott vegyületeket ugyanolyan típusú adagolással, ugyanazon dózisokban, illetve részdózisokban, és ugyanolyan formulázásokban lehet adni, ahogyan ezt fentebb leírtuk a hemoglobin-betegségek tüneti kezelésének esetében; figyelembe kell vennünk azonban, hogy a hatásos dózis mennyisége ugyanolyan általános megfontolásoktól függ, ahogyan fentebb kifejtettük, tehát a betegtől, a betegségi állapottól, ennek súlyossági fokától és az adagolás módjától. A leghatásosabb adagolási mód függő lehet például a beteg állapotától. Amennyiben ez klinikai szempontból indokolt, a vegyületek, ugyanúgy, amint ezt fentebb kifejtettük, a beteg vérének testen kívüli kezelésére is alkalmazhatók. A fentiekben meghatározott, (II)—(XIII) általános képletü vegyületek a hasonló szerkezetű vegyületek szintéziséhez használt, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Közelebbről a (IV), (V), (VI), (IX) és (XIII) általános képletü, fentiekben meghatározott vegyületek többek között hasonló eljárásokkal készíthetők, mint amelyeket az (I) általános képletü vegyületek készítésére leírtunk, a megfelelő kiindulóanyagok, és az alább részletezett körülmények alkalmazásával. A fentiekből önmagától értetődik, hogy találmányunk bármely, itt leírt új jellemző vonást is magában foglal, így például elsősorban, de nem kizárólagosan a következőket: (a) A fentiekben meghatározott, (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat; (b) Eljárást a hatóanyagként egy fentiekben meghatározott, (I) általános képletü vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására emberek orvosi kezelésének céljára; (c) A fentiekben meghatározott, (I) általános képletü vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását hemoglobinbetegségben szenvedő emberek tüneti kezelésére ; (d) A fentiekben meghatározott, (I) általános képletü vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását sarlósejtes vérszegénységben szenvedő emberek tüneti kezelésére; (e) Eljárást egy fentiekben meghatározott, (I) képletü vegyületnek kezelés céljára hatásos menynyiségét alkalmas vivőanyaggal együttesen tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A hemoglobin-betegség tüneti kezelésére alkalmas módszer abból áll, hogy e betegségben szenvedő embereknek egy fentiekben meghatározott, (I) általános képletü vegyület nem-toxikus, hemoglobin-betegség tüneti kezelésében hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk. A fenti módszer különösen alkalmas akkor, ha a hemoglobin-betegség a sarlósejtes vérszegénység. A találmány szerint előállíthatok (II)—(XIII) általános képletü új vegyületek is. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük, ezek a példák azonban a találmányt semmi módon sem korlátozzák. Az összes hőmérsékleteket Celsius-fokokban adtuk meg. 1. példa 7-(2-Formil-3-hidroxifenoxi)dieptánsav előállítása A ) lépés : 7- ( 2-Formil-3-metoxifenoxi ) -heptánsav-etilésiter előállítása 3,04 g (0,02 mól) 2-hidroxi-6-metoxibenzaldehid, 4,74 g (0,02 mól) 7-brómheptánsav-etilészter, 2,97 g vízmentes káliumkarbonát, 0,12 g nátriumjodid és 27 ml etanol keverékét 19 órán át visszafoiyató hűtővel, keverés közben forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket szűrjük, és a szilárd csapadékot etanollal mossuk. A szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot 40 ml víz és 40 ml éter keverékében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, előbb 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajszerű 7-(2-formil-3-metoxifenoxi)-heptánsav-etilészter, súlya 4,2 g (68% hozam). B) lépés: 7-(2-Formil-3-hidroxifenoxi)-heptánsav előállítása 4,15 g (0,0135 mól) 7-(2-formil-3-metoxifenoxi)heptánsav-etilészter és 60 ml száraz tetrahidrofurán oldatához keverés közben 5,62 g (0,0202 mól) magnéziumjodid és 97,5 ml száraz éter oldatát csepegtetjük, majd az elegyet keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűtés után az 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 6
