190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 190 371 2 elegyet 65 ml 10%-os sósavba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot, mely 7-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-heptánsav-etilészter, 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, és 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot az oldatlan maradékról dekantáljuk, és hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk : 7-(2-formil- 3-hidroxifenoxi)-heptánsavat kapunk, mely benzol és petroléter elegyéből átkristályosítva 106-107 °C- on olvad. 2. példa 5-( 2-Formil-3-hidroxi-4-n-propoxifenoxi ) -pentánsav előállítása A) lépés: 3-Metoxi-4-n-propoxiacetofenon előállítása 71,55 g (0,43 mól) acetovanillon, 59,48 g vízmentes káliumkarbonát, 96,72 g (0,57 mól) n-propiljodid és 1500 ml aceton keverékét 16 órán át visszafolyató hűtővel keverés közben forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A szilárd csapadékot kiszűrjük, alaposan megmossuk vízzel és etilacetátban oldjuk. Nátriumszulfáttal és csontszénnel való keverés után szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 40-60 °C forráspontú petroléterből átkristályosítva 3-metoxi-4-n-propoxiacetofenonhoz jutunk, op.: 40-41 °C. B) lépés: 2-n-Propoxi-5-acetoxianizol előállítása 47,25 g (0,227 mól) 3-metoxi-4-n-propoxiacetofenon. 60 g n-klórperoxibenzoesav és 500 ml 1,2- diklóretán elegyét szobahőmérsékleten, fénytől védve 2.5 órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután további 15 g n-klór-peroxibenzoesavat adunk hozzá, az elegyet fénytől védve, szobahőmérsékleten ismét 6 órán át keverjük, majd hét végén állni hagyjuk. Az elegyet éterrel hígítjuk, és az igy kapott oldatot alaposan átmossuk előbb 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék 2-n-propoxi-5-acetoxianizol. C) lépés: 3-Metoxi-4-n-propoxifenol előállítása 39,9 g (0,178 mól) 2-n-propoxi-5-acetoxianizol, 300 ml 1,67 n nátriumhidroxi-oldat és 300 ml metanol keverékét 1 órán át visszafolyató hűtővel, keverés közben forraljuk. Ezután a metanolt eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt terméket rövid fluorisil-oszlopon vezetjük át, utána 95:5 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk, és a szűrletet bepároljuk. így olajszerü 3-metoxi-4-n-propoxifenolhoz jutunk, mely álláskor megszilárdul. Alaposan átkeverjük 40-60 °C forráspontú petroléterrel, és szűrjük, op.: 54-56 °C. D) lépés: 3-Metoxi-4-n-propoxifenol-tetrahidropiranil-éter előállítása 19,62 g (0,108 mól) 3-metoxi-4-n-propoxifenolt adagolunk 15,7 ml dihidropirán és 3 csepp tömény sósav elegyébe keverés közben, nitrogéngáz alatt olyan iramban, hogy a hőmérséklete 50 °C fölé ne emelkedjék, majd utána az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel, majd 2 n nátriumhidroxid-oldattal és újra vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, bepároljuk. így 3-metoxi-4-n-propoxifenol-tetrahidropiranil-étert kapunk. E) lépés: 2-Metoxi-3-n-propoxi-6'hidroxi benzaldehid előállítása összesen 11,88 ml brómbenzolból 1 ml-t adunk 1,63 g szeletelt lítium és 90 ml vízmentes éter nitrogéngázzal védett keverékéhez. A reakció megindulása után a brómbenzol maradékát olyan iramban csepegtetjük az elegyhez keverés közben, hogy önként enyhe visszafolyásban maradjon. Az adagolás befejezése után a keveréket 1 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 30,03 g (0,113 mól) 3-metoxi-4-npropoxifenol-tetrahidropiranil-étert csepegtetünk, majd szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezután 8,5 ml vízmentes dimetilformamid és 8,5 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük hozzá keverés közben, olyan iramban, hogy állandó enyhe forrásban maradjon, és az adagolás befejeződése után további 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml 2 n kénsav-jég elegyébe öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 175 ml 95%-os etanolban oldjuk, és 210 ml 2 n sósavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 500 ml /ízzel hígítjuk, és 1:1 arányú éter-etilacetát eleggyel extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepáfoljuk. A maradékot szilikagélen (MFC) kromarografáljuk. 98:2 arányú kloroform-metanol elegygyel eluálva olajszerű 2-metoxi-3-n-propoxi-6- hidroxibenzaldehidhez jutunk. F) lépés : 5- ( 2-Formil-3-metoxi-4-n-propoxifenoxi ) -pentánsav-etilészter előállítása 5,25 g (0,025 mól) 2-metoxi-3-n-propoxi-6- hidroxibenzaldehid, 3,96 ml (0,025 mól) 5-brómpentánsav-etilészter, 3,71 g vízmentes káliumkarbonát, 0,15 g nátriumklorid és 50 ml 95%-os etanol keverékét 16 órán át keverés közben visszafolyós 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
