190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 190 371 2 nocsoport) a szokásos hidrolizáló eljárások segítségével alakíthatók a megfelelő karbonsavakká (az (I) általános képletben X jelentése karboxilcsoport). A fenti nitrilek úgy alakíthatók át (I) általános képletű 5-tetrazolil-vegyületekké, hogy a nitrilt hidrogénaziddal (azoimiddel) vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy magasabb hőmérsékleten dolgozunk a hidrogénazid sójával, például ammóniumsójával, protonmentes, poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban. Azon (I) általános képletű vegyületeket, amelyben X jelentése alkil-szulfonil-karbamoil-csoport, előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IX) általános képletű, rövidszénláncú alkilrészt tartalmazó vegyes anhidridet (például az etil- vagy izobutil-származékot) a megfelelő alkán-szulfónamid alkálifémsójával reagáltatjuk. Ez utóbbi fémsót célszerűen in situ készíthetjük úgy, hogy például az alkán-szulfonamidot metanolban nátrium-metoxiddal reagáltatjuk. A kiindulóanyagként alkalmazott vegyes anhidridet önmagukban jól ismert módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő, így például a megfelelő karbonsavból és rövidszénláncú klórhangyasav alkilészterből trietilamin vagy N-metil-morfolin jelenlétében, oldószerben, így például tetrahidrofuránban. (4) Az (I) általános képletű vegyületek előállitása úgy is történhet, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet alakítunk át, melyben Y1 és Q1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és Z12 és Z14 csoportoknak legalább egyike olyan atom vagy csoport, mely kicserélhető az Y2, illetve Y4 csoportokra, vagy átalakitható az Y2 illetve Y4 csoportokká, amikor is Y2 vagy Y4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, Z12 és Z14 csoportok közül a másik pedig, ha ilyen van, megegyezik Y2, illetve Y4 csoporttal. Ennek az átalakításnak egyik lehetősége abban áll, hogy egy hidrogénatomot halogénatomra cserélünk. A hidrogénatom a szokásos módszerek segítségével cserélhető ki halogénatomra. így például a klórozás elvégezhető tercier-butil-hipoklorittal ecetsavas oldatban, jódozást pedig végrehajthatunk jódmonoklorid segítségével vagy jóddal és káliumjodiddal koncentrált ammóniumhidroxidoldatban. A hidroxilcsoport alkalmas prekurzorai (előformái) az olyan —OZ2 csoportok, melyekben Z2 jelentése ugyanaz, mint fentebb; a hidroxilcsoport ezekből a prekurzorokból fentebb részletezett módszerekkel kialakítható. Ezen általános megfogalmazás mellett ki kell emelnünk azt a fentebb leírt folyamatot, amelynek értelmében a hidroxilcsoportot alkoxicsoportból alakítjuk ki. Megfordítva viszont, egy hidroxilcsoport átalakítható alkoxicsoporttá úgy, hogy a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet a fentebb leírt (1) módszerhez hasonló módon Z‘-Z1S általános összetételű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Z1 jelentése ugyanaz mint fentebb, Z15 jelentése pedig alkilcsoport. Azon (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X jelentése karboxil- vagy 5-tetrazolil-csoport, izolálhatjuk önmagukban, vagy sóik formájában. Figyelembe kell venni, hogy ezek a vegyületek átalakíthatok sóikká és viszont, továbbá, a sók átalakíthatok más kationokkal képzett sókká önmagukban jól ismert és szokásos módszerekkel. így tehát azok a sók, amelyek önmagukban véve gyógyászati szempontból elfogadhatatlanok, értékesek lehetnek egyrészt a karbonsavak és 5-tetrazolil-vegyületek előállításában, másrészt a gyógyászati szempontból elfogadható sók készítése céljából. Hasonlóképpen az (I) általános képletű, megfelelő vegyületeknek gyógyászati szempontból el nem fogadható savakkal képzett addíciós sói felhasználhatók az étertípusú alapvegyületek előállitása során, továbbá ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak elkészítésére. Amennyiben a fentebb leirt előállítási eljárások során egy (I) általános képletű vegyület optikai izomerjeinek keveréke, vagy valamely köztitermék optikai izomerjeinek keveréke keletkezik, akkor az egyes optikai izomerek a megfelelő, szokásos eljárások segítségével választhatók szét. A fentiekben meghatározott, (I) általános képletű vegyületek alkalmasak hemoglobin-betegségek (heamoglobinopathiák) tüneti kezelésére, különösen a sarlósejtes vérszegénység tüneteinek enyhítésére és az e betegségben szenvedők állapotának megkönnyítésére. A vegyületek alkalmasak mind a fenntartó kezelés, mind a heveny krízisállapotok javításának céljára. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek a következő sajátságokkal rendelkeznek : (A) A normális (AA genotípusú) emberi teljesvér oxigéndisszociációs görbéjét in vitro baloldali irányban eltolják, tehát megnövekszik az oxigénaffinitás, és stablitizálódik a Hb-A oxigénezett (oxigénnel telített) konformációja. (B) A patkány teljesvérének oxigén-disszociációs görbéjét in vivo baloldali irányban eltolják. (C) Meggátolják a homozigóta (SS genotípusú), sarlósejtes emberi teljesvérben in vitro a sarlósodás bekövetkezését. A vegyületek embernek többféle úton adagolhatok, így orális úton, parenterálisan (azaz bőr alá, bőrbe, izomba és intravénásán) és végbélen át. A hatékony tüneti kezelés dózisának nagysága egy adott vegyület esetében több tényezőtől függ, így például a betegtől, a heamoglobin-betegség típusától, a kezelésre szoruló állapot súlyosságától, továbbá az adagolás módjától, és végeredményben a kezelőorvosnak kell döntenie. A hatékonyság megítélése céljából és a dózisszint eldöntése céljából az orvos nemcsak a beteg állapotából ítélhet, hanem felhasználhat in vitro hematológiai, standard eljárásokat, például olyanokat, amelyeket itt kifejtünk, továbbá a vörösvértestek szűrési próbáját is, mely Bean és Schechter fentebb idézett munkájában, továbbá a 4 136 309. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található. A hatásos dózis általában 1-500 mg/testsúly-kg között van naponta, emberek esetében, előnyösen 5-100 mg/testsúly-kg naponta, legelőnyösebben 10-50 mg/testsúly-kg naponta, az optimális dózis pedig 20 mg/testsúly-kg naponta. Amennyiben más megjegyzést nem teszünk, az összes súlyokat az (I) általános képletben meghatározott karbonsavra, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
