190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 371 2 Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok a hasonló szerkezetű vegyületek szintézisére ismertetett eljárások segítségével. A fenti eljárások, illetve azok egyes lépései például az alábbi irodalmi helyeken találhatók : (I) „Protective Groups in Organic Chemistry”, kiadó: J. F. W. McOmie, Pneum Press (1973); (II) „Compendium of Organic Synthetic Methods”, kiadó: I. T. Harrison és S. Harrison, I. kötet (1971), II. kötet(1974)és III. kötet ( 1977) (kiadó: L. S. Hegedűs és L. Wade) Wiley-Interscience; (III) „Chemistry of Carbon Compounds” kiadó: E. H. Ródd. 2. kiadás, Elsevier Publishing Company. A találmányi bejelentésünkben szereplő irodalmi hivatkozások is a fentebb idézett irodalmi helyeken találhatók. (1) Az (I) általános képletü vegyületek egyik előállítási módja szerint a (II) általános képletü fenolt, melyben Y1, Y2 és Y4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, reagáltatjuk egy (III) általános képletü alkán-származékkal, melyben Q1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletü vegyületben, Z1 pedig kilépő (távozó) atomot vagy csoportot jelent. Z1 lehet például halogénatom (így például brómatom, amely esetben katalitikus mennyiségű nátrium-jodid alkalmazása kívánatos), vagy aril-szulfonil-oxi-, igy például p-toluol-szulfonil-oxi-csoport és alklil-szulfonil-oxi-, így például metán-szulfoniloxi-csoport, ekkor a reakciót bázisos körülmények között végezzük. A reakciót végrehajthatjuk alkálifém-karbonát, igy például kálium-karbonát, vagy alkálifém-alkoxid. így például nátrium- vagy kálium-etoxid vagy alkálifém-hidrid, igy például nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben. Oldószerként használhatunk kis molekulasúlyú alkanolt (például etanolt) vagy alifás ketont (például acetont vagy metil-etilketont). A reakciót magasabb hőmérsékleten végezzük. előnyösen a reaklciókeverék forráspontján. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy alkálifém-hidridet alkalmazunk szobahőmérsékleten olyan oldószerben, mint például a dioxán, tetrahidro-furán, dimetil-szulfoxid, acetonitril, dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid. Egy másik eljárásváltozat szerint egy (II) általános képletü vegyületet trifenilfoszfin és azodikarbonsav-dietilészter jelenlétében reagáltatunk egy (III) általános képletü vegyülettel, melyben Z1 jelentése hidroxilcsoport. E reakció közömbös gázatmoszférában (például nitrogén- vagy argongáz alatt), protonmentes, poláris oldószerben végezzük. (2) Azon vegyieteknek, melyekben Y1 jelentése hidroxilcsoport, egy másik előállítási módja abban áll, hogy átalakítunk egy (IV) általános képletü étert, amelyben Y2, Y4 és Q1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, —OZ2 jelentése hidroxilcsoport, vagy olyan csoport, amely hidroxilcsoporttá átalakítható, Z3 jelentése formilcsoport, vagy —OZ2 és Z3 együttesen gyűrűt alkotnak, mely szelektíven hasítható úgy, hogy az ohidroxi-formil szerkezeti rész kialakul. A Z2 célszerűen alkilcsoportot, így például 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metil-, etil-, izopropil- és tercier-butil-csoportot jelent. Z2 jelenthet továbbá aralkil-, igy például benzilcsoport, acil-, igy például alkanoilcsoportot, elsősorban olyan alkanoilcsoportot, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, így például metilcsoport. Z2 előnyös jelentése továbbá metoxi-metil-, metoxi-etoximetil- és tetrahidroxi-piranil-csoport. Ezek a csoportok önmagukban véve ismert (standard) módszerekkel eltávolíthatók, azaz hidrogénatommal helyettesíthetők. Az alkilcsoport eltávolítását végezhetjük például magnézium-jodiddal vagy nátrium-tiokrezoláttal, vagy (alacsony hőmérsékleten) olyan szerrel, amilyen például a bór-triklorid vagy bór-tribromid, olyan oldószerben, amilyen például a diklór-metán. Az acilcsoportot bázisos hidrolízissel távolíthatjuk el. Olyan alkilcsoportot, amilyen a metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, vagy tetrahidro-piranil-csoport, savas hidrolízissel hasíthatunk le. Az aralkilcsoport eltávolitása céljából hidrogenolízist végezhetünk (például csontszenes palládium katalizátor segítségével). Az olyan (IV) általános képletü vegyületek, amelyekben —OZ2 és Z3 együttesen gyűrűt jelentenek, amint ezt fentebb meghatároztuk, (V) általános képletü benzofuránok vagy (VI) általános képletü 1,3-benzodioxánok lehetnek, ahol az (V) általános képletü vegyületben Y5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilgyök, arilgyök (például fenil), aralkilgyök (például benzil), 1-4 szénatomos alkiírészt tartalmazó alkanoilcsoport, aroilcsoport (például benzoil) vagy 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxikarbonilcsoport; illetve ahol a (VI) általános képletü vegyületben Z4 jelentése rövid izénláncú alkil-, így például metil- vagy etilgyök. \ benzofuránok (I) általános képletü vegyületekké alakítása úgy érhető el, hogy először ozonolízist végzünk, majd a kapott terméket vagy dimetil-szuliddal, vagy ecetsavban cinkporral kezeljük, vagy krómsavval hidrolizáljuk. Ha az ozonolízist olyan benzofuránon végezzük, amelyben Y5 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilgyök, akkor a gyűrű felnyílása Jtán kapott terméket hidrolízisnek kell alávetnünk, nely célszerűen vizes nátrium-hidroxid- vagy ká’ium-hidroxid-oldattal végezhető. Az 1,3-benzodioxánok (I) általános képletü vegyületekké alakítása savas hidrolízissel hajtható végre. (3) Az (I) általános képletü vegyületek előállításának egy további módszere abban áll, hogy egy IX) általános képletü vegyületet alakítunk át, melyben Y1, Y2 és Y4 ugyanaz, mint az (I) általános képletben, Z6 jelentése olyan csoport, mely az (I) általános képletben meghatározott X csoporttá átalakítható, —Q4—jelentése pedig az (1) és (m) általános képletü egység. Figyelembe kell venni, hogy ez a szintetikus megközelítés magában foglalja azt is, hogy standard módszerek segítségével bizonyos (I) általános képletű végtermékeket ugyancsak (I) általános képletü egyéb vegyületekké alakítunk. így például az észterek hidrolízissel átalakíthatok a megfelelő karboxilvegyületekké (karbonsavakká), és ennek során a sav megfelelő sóit kapjuk, ha a hidrolízist alkálival hajtjuk végre (szappanosítás). Az (I) általános képletü nitrilek (X jelentése cia-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
