190360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok előállítására
1 .190 360 2 (I) A találmány tárgya: eljárás makrolid antibiotikumok, különösen olyan vegyületek előállítására, amelyek hasonlóak a tilozinhoz, ehhez a jól ismert terápiás ágenshez (1. pl. Tetrahedron Letters 2339., 1970). A tilozin nagy értékei ellenére állandó igény áll fenn új antibiotikumok kifejlesztésére, egyebek között arra való tekintettel, hogy rezisztens törzsek keletkezhetnek. A szerkezeti módosítások ezenkívül változásokhoz vezethetnek az érzékeny mikroorganizmusok spektrumában. A tilozin-szerű makrolidok szerkezetének kémiai módosítása sajnálatos módon rendkívül bonyolultnak bizonyult. A J. Org. Chem. 44, 12, 2050-2, 1979 helyén pl. utalás található arra, hogy megoldhatatlan problémákkal jár a micinozil-glukozid kötés kémiai úton végzett leválasztása a tilozinról. Az esetek túlnyomó többségében ténylegesen az ezen a területen dolgozó kutatók, akik új szerkezetek vizsgálatával foglalkoznak, arra kényszerülnek, hogy új - akár természetben előforduló, akár mesterségesen előállított - mikroorganizmusokat keressenek, abban a reményben, hogy tenyésztésük hasonló szerkezeteket fog eredményezni. A találmány szerinti eljárással összefüggésben azt találtuk, hogy az (I) általános képletű makrolidok - e képletben Q jelentése hidrogénatom vagy (A) képletű csoport - gátolják patogén mikroorganizmusok növekedését. Ha Q mikaróz cukor monomert jelent, az (I) általános képletű vegyület a 20-dihidro-20-dezoxi- 23-demicinozil-tilozin (DH-DO-DMT): (II) képletű vegyület. Ha Q jelentése hidrogénatom, az (I) általános képletű vegyület 20-dihidro-20-dezoxi-5-0-mikaminozil-tilonolid (DH-DO-OMT): (III) képletű vegyület. Bár sztereokémiái jelzéseket nem tüntetünk fel a fenti szerkezetekkel kapcsolatban, a vegyületek sztereokémiája a tilozinéval azonos, A semleges 30 cukor a mikaróz, az amino-cukor pedig a mikaminóz. Mint fentebb jeleztük, a DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT gátolja állatokra nézve patogén organizmusok növekedését. Közelebbről: a 35 DH-DO-DMT és a DH-DO-OMT antibakteriális szer, amely Gram-pozitív mikroorganizmusokkal és a Mycoplasma specieshez tartozó organizmusokkal szemben aktív. A DH-DO-DMT a 2’-, 4”-, 3”, 23- és 3-hidroxi- 40 csoportokon, a DH-DO-OMT pedig a 2'-, 4'-, 23- és 3-hidroxi-csoportokon észterezhető, a hasznos acilészter-származékok képzésére. Legkönnyebben végezhető el a 2’- és a 4’-hidroxi-csoportok észterezése. Tipikusak a 2-18 szénatomos monokarbonsa- 45 vak észterei vagy dikarbonsavak hemiészterei. A DH-DO-DMT, DH-DO-OMT és acilészterszármazékaik bázisos vegyületek, amelyek savakkal való kezeléssel savaddíciós sókká alakíthatók. Ezen savaddíciós sók előállítása ugyancsak a talál- 50 mány részét képezi. A találmány szerint egy Streptomyces fradiae törzset süllyesztett fermentációs körülmények között tenyésztjük, amíg jelentős mértékű antibiotikus aktivitás alakul ki. A DH-DO-DMT és a 55 DH-DO-OMT a fermentlé meglúgosított szürletébő! poláris szerves oldószerekkel vonható ki és extrakcióval, kromatográfiás és/vagy kristályosítási technikákkal tovább tisztítható. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljágQ rás a DH-DO-OMT előállítására, DH-DO-DMT enyhe savas hidrolízisével. A DH-DO-DMT (szabad bázis) és a DH-DOOMT) szabad bázis kloroformban felvett IV abszorpciós spektrumát az 1. és a 2. ábrán mutatjuk 2
