190356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben jól oldódó szteroid-gamma-ciklodextrin zárványkomplexek előállítására
1 190 356 2 A találmány tárgya eljárás a vízben rosszul oldódó 9a-fluor-l lß, 17,21 -trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion, 11 ß, 17,21-trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion, 17ß-hidroxi-17-metil-androszt-4-en-3-on, 17ß-hidroxi-ösztr-4-en-3-on, 3-hidroxiösztra-1,3,5( 10)-trién-17-on, 11 ß, 17,21 -trihidroxipregna-1,4-dién-3,20-dion, pregn-4-én-3,20-dion, 17-hidroxi-7a-merkapto-3-oxo-17a-pregn-4-énkarboxilsav-y-lakton-7-acetát, 9u-fluor-l lß,16a, 17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion - a továbbiakban vízben rosszul oldódó szteroidok - vízben jól oldódó, új y-ciklodextrin zárványkomplexének előállítására. Ismeretes, hogy az a- és a ß-ciklodextrin számos molekulával képes zárványkomplexet képezni. A komplexbe zárt anyagok fizikai tulajdonságai, igy a vízben való oldékonyságuk is eltér a nem komplexált anyagokéitól (M. L. Bender, M. Komiyama: Cyclodextrin Chemistry, Springer, Berlin, 1978). Az is ismeretes, hogy a Chem.Ber., 91, 308. (1958) és a Biochem. Biophys. Research Communs 5, 11. (1961) szakcikkekben megadott módon, előhidrolizált keményítőből ciklodextrin-glükozil- Iranszferáz enzimmel előállítható a nyolc glükóz eevségből felépülő, úgynevezett y-ciklodextrin. A y -ciklodextrin is rendelkezik a többi ciklodextrinre jellemző komplexképző képességgel, de ennek komplexképző sajátságai kis mértékben eltérnek a többi ciklodextrinétől. Ennek magyarázatát valószínűleg a tágasabb belső üreg adja. Az Agr. Bioi. Chem., 36, 2615. (1972) több szerves anyag y-ciklodextrinnel képezett zárványkomplexének előállítását ismerteti. A cukor egységeket glykozidos kötésben tartalmazó digitálisz glykozidok y-ciklodextrinnel képezett zárványkomplexét ismerteti a J. Pharm. Dyn., 4, 735. (1981) alatti szakcikk, valamint a Proceeding of the first Int. Symp. on Cyclodextrins (1981) 5.4. sz. előadása. Ezekben a zárványkomplexek előállításával, a kapott zárványkomplexek oldékonyságával, valamint a zárványkomplexekkel elérhető stabilitás és felszivódás növekedéssel foglalkoznak. A fenti ismertetések csak a szteroid glykozidokra vonatkoznak, és még csak nem is említik az oldékonyságnövelő glykozidos csoportot nem tartalmazó, vízben rosszul oldódó szteroidokat. A szakirodalomból az is ismeretes, hogy a szteroid hatóanyagok vízben rendkívül rosszul oldódnak, ezért gyógyászati alkalmazásuk nehézségekbe ütközik. A felszívódást vagy olajos oldat formájú készítménnyel (olajos injekciók), vagy speciális, oldékonyságnövelő adalékanyagok felhasználásával, vagy a szteroid molekula kémiai modífikálásával kísérelték megjavítani. [Clin. Pharmacol. Ther., 19, 170. (1975); Chem. Pharm. Bull., 26, 2832. (1978); J. Pharm. Sei., 68, 542. (1979)]. Az olajos oldat formájú injekciós készítmények hátrányosak egyrészt azért, mert beadásuk kellemetlen mellékhatással járhat (fájdalom, felszívódási problémák, irritáció, stb.), másrészt azért, mert stabilitásuk nem kielégítő. A nem modifikált szteroidok vízoldékonyságának növelésére olyan adalékanyagokat használnak, amelyek a szteroid molekulával kolloid dímenziójú molekula-asszociátumokat képeznek, amelyekből a szteroid molekula felszabadulása késleltetett. A gyógyszerkészítményekben alkalmazott szilárd szteroidok kioldódása a létező többféle kristálymódosulat miatt a gyártási eljárásoktól függően, sőt a tárolás alatt bekövetkező átkristályosodási folyamatok miatt időtől függően is jelentős eltéréseket mutat. A vízoldékonnyá módosított szteroid molekulák biológiai hatása pedig az esetek nagy részében nem azonos az alapmolekuláéval. Meglepő módon azt találtuk, hogy a vízben roszszul oldódó szteroid molekulákat vízben jól oldódóvá lehet tenni úgy, hogy y-ciklodextrinnel zárványkomplexszé alakítjuk azokat. A zárványkomplex vízben jól oldódik, és a szervezetben yciklodextrinre és szabad szteroidra disszociál. így a y-ciklodextrin-zárványkomplexek alkalmazása jó lehetőséget ad arra, hogy biológiailag jól hasznosítható, szteroid hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket állítsunk elő. Külön előnyként jelentkezik az, hogy a szilárd szteroid-y-ciklodextrin zárványkomplexek jól kezelhető, más anyagokkal könnyen keverhető porok, melyek felhasználásával minimalizálható a kis hatóanyagtartalmú tabletták közötti hatóanyagtartalom különbség. A találmány szerinti erősen hidrofil, vízben jól oldódó szteroid-y-ciklodextrin zárványkomplexeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a komplexbe zárni kívánt szteroid valamely 1-2 szénatomos alkanollal képezett oldatát és a y-ciklodextrin vizes oldatát az alkalmazott alkanol forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten elegyítjük, majd a kapott homogén oldatból a keletkezett szteroidy-ciklodextrin-zárványkomplexet kinyerjük. A találmányunk szerinti eljárásban 1-2 szénatomos alkanolként metanolt vagy etanolt alkalmazhatunk. Előnyösen etanolt használunk. A szteroid- és a y-ciklodextrin-oldatot előnyösen melegen, például 50-70 °C-ra melegítve elegyíthetjük. Célszerű, ha az oldatokat elegyítés előtt 60 °C-ra állítjuk be. Ebben az esetben biztosítható a legkönnyebben az, hogy az elegyítés után homogén oldatot kapjunk. A reakcióba vitt reaktánsok mólaránya célszerűen 1 : 2 és 1 : 3 közötti lehet, Az elegyítés után kapott homogén oldatból a zárványkomplex kinyerésére több lehetőség kínálkozik. Eljárhatunk úgy, hogy a homogén oldatot lehűtjük, és a kivált komplex kristályokat szűréssel, centrifugálással, dekantálással különítjük el az anyalúgtól. A komplex kinyerése történhet úgy is, hogy a homogén oldatot porlasztva szárítjuk, vagy az alkanol kidesztillálása után a maradékot fagyasztva szárítjuk. A találmányunk szerint előállított komplexek nagy mértékű oldékonyságát az 1. táblázattal szemléltetjük. A mérést úgy végeztük, hogy 100 mg szabad szteroidot, illetve ezzel ekvivalens mennyiségű komplexet ekvilíbráltunk 10 ml desztillált vízben 25 °C-on 24 órán át. Ezután UV-spektrofotometriásan meghatároztuk az oldatok szteroidkoncentrációját. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
