190355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szív koszorúér bántalmak és magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
1 2 190 355 A PQ intervallum elnyúlása nem volt jellegzetes. A pindolol beadása után 15 perccel intravénásán 7,81 pg/kg-tól 125 pg/kg-ig növekvő adagban PY 108-068-at adtunk be. A mért PQ és ^max 5 szív- és érrendszeri értékeket a PY 108-068 beadása csak korlátozottan befolyásolta. Csak a vérnyomás csökkent jelentős mértékben. A PQ intervallum határozottan növekedett, és a bal szívkamra kontraktilitása határozottan csökkent, de csak a 0 PY 108-068 legnagyobb adagjának hatására (125 pg/kg i.v.). san jelentős mértékben csak a 62,5 és 125 pg/kg i.v. adagban. Az összes többi paraméter változatlan maradt. E) Verapamil és propranolol kombinációja ; IE táblázat A propranolol 500 pg/kg i.v. adagban a ^ max dt értékét jelentősen csökkentette. A PQ intervallum kissé elnyúlt. A propranolol után beadott verapamil kvalitatívan azonos hatást váltott ki, mint önmagában alkalmazva, azaz a PQ intervallum kifejezett elnyújtását, a vérnyomás és a ^ max csökkedt nését. B) PN 200-110 és pindolol kombinációja; IB táblázat A PN 200-110 a PQ intervallumot csak jelentéktelenül befolyásolta. A szívizom összehúzódás 2Q max) jelentéktelen mértékben növekedett. A pindolollal végzett előkezelés az alapértékektől nem mutatott jelentős eltérést, habár a vérnyomás 12%-kal csökkent. A legnagyobb adag hatására a 25 vérnyomás jelentősen csökkent. C) PY 108-068 és propranolol kombinációja; IC táblázat A propranolol 500 pg/kg i.v. adagja az EKG-n a PQ intervallum statisztikusan jelentős meghoszszabbodását és szívizom kontrakció max) csökkenését idézte elő. A propranolol beadása után 15 perccel a PY 108-068 vegyületet intravénásán 7,81 pg/kg-tól 125 pg/kg-ig növekvő adagokban adtuk be. 35 A mért PQ és ^ max szjv_ és érrendszeri para- 40 dt métereket a megelőzően beadott propranolol jelentősen befolyásolta, de a PY 108-068 ezt követő beadása csak jelentéktelen változást idézett elő. Csak a PY 108-068 vérnyomást csökkentő hatása 45 volt statisztikusan jelentős 15,63 pg/kg i.v. adagtól. A propranolol beadása után a PY 108-068 egyéb hatásai, így a PQ meghosszabbítása az EKG-nél és a szívizomzati kontraktilitás csökkentése nem volt statisztikusan jelentős. A propranolollal előkezelt 50 öt kutya közül a PY 108-068 31,25 és 62,5 pg/kg i.v. adagjának beadása után kettő elpusztult a vérnyomás túlzott leesése következtében. A kalcium-antagonisták és ß~receptor blokkolók kombinációi hátrányos mellékhatásainak (PQ növekedése és ^max csökkenése) összehasonlítása dt A mellékhatások összehasonlításához a PY 108-068 és PN 200-110 azon adagjait kell figyelembe venni, amelyek a vérnyomás szignifikáns esését idézik elő, és összehasonlíthatók a nifedipinnel és verapamillal. Ebből a szempontból a PY 108-068 15,6 és 31,25 pg/kg adagja, a PN 200-110 4 és 8 pg/kg adagja, a nifedipin 62,5 és 125 pg/kg adagja és a verapamil 125 és 250 pg/kg adagja jelentős vérnyomáscsökkenést idézett elő, amelyek összehasonlíthatók (II. táblázat). A PQ és ~ max mért értékeinek az adott adagok esetén való összehasonlítása a következő eredményeket mutatja: a) a vérnyomás jelentős és kielégítő csökkenése, b) az EKG-n a PQ intervallum legkisebb növekedése, és c) a szívizom összehúzódás ^max legkisebb csökkenése az A és B kombinációknál jelentkezett. A kalcium-antagonizáló adagmennyiségeknél, amelyek összehasonlítható vérnyomáscsökkenést váltottak ki, az EKG PQ intervallumának növekedése és a ^ max csökkenése jelentős nifedipin vagy verapamil vagy PY és propranolol esetén, de meglepően kicsi PY vagy PN és pindolol kombinációja esetén. Tehát kezelésre legalkalmasabb a PY 108-068 vagy a PN 200-110 a pindolollal kombinálva. 55 D) Nifedipin és propranolol kombinációja; ID táblázat A ß-receptor blokkolók hatásának összehasonlítása A propranolol 500 pg/kg i.v. adagban a PQ intervallumot és a max értéket kifejezetten csökkentette. A hatás statisztikusan jelentős. A vérnyomást a propranolol jelentősen nem befolyásolta. A propranolol beadása után intravénásán beadott nifedipin a vérnyomást csökkentette, de statisztiku-A ß-receptor blokkolók feloszthatok intrinsic szimpatomimetikus hatással (ISA) rendelkezőkre és ilyen hatást nélkülözőkre. A ß-receptor blokkolók szerepe a ß-receptorok természetesen előforduló ingerlékenységének blokkolása. Az ISA ß-receptor blokkolók azonban kis intrin-60 65 7
