190355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szív koszorúér bántalmak és magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
1 190 355 2 9. példa Az 1., 2., 4. és 5. példák szerinti készítményekben a Pindololt 1 mg LT-vel helyettesítve hasonló hatású készítményeket kapunk. 10. példa Alkotórészek 1. számú vegyület Bupranoloi-HCl Tejcukor Mannit Búzakeményítő Polivinil-pirrolidon M agnézium-sztearát Tabletta (mg) 40.0 mg 0,5 mg 90,5 mg 149,0 mg 15.0 mg 6.0 mg 3.0 mg Összesen: 304,0 mg 11. példa Alkotórészek 10. hatóanyag Procinolol Tejcukor Mannit Búzakeményítő Kolloid kovasav Polivinil-pirrolidon Magnézium-sztearát Tabletta (mg) 5.0 mg 40.0 mg 150,0 mg 55.0 mg 20.0 mg 3.0 mg 6.0 mg 1.0 mg Összesen : 350,0 mg Összehasonlító vizsgálati eredmények A p-receptor blokkolókat és kalcium-antagonislákat tartalmazó kombinált gyógyszerkészítményeket elsősorban a vérnyomás megfelelő csökkentésének és a ß-receptor blokkolók hátrányos mellékhatásai elkerülésének egyidejű megvalósítására fejlesztették ki (a mellékhatások még kifejezettebbek, ha a vérnyomás azonos mértékű csökkentését kizárólag a ß-receptor blokkoló megfelelően nagyobb adagjával kívánják elérni). A ß-receptor blokkolók jelentősebb mellékhatásai a szívaktivitás csökkenése és a szívmegállás fokozott veszélye. A következőkben leírt farmakológiai vizsgálatokban alkalmazott kombinációk elsőként megnevezett komponense kalcium-antagonista és a második komponens ß-receptor blokkoló. A következő kombinációkat vizsgáltuk: A ) PY 108-068 jelű vegyület (az I általános képletben Rí és R2 etilcsoport, X oxigénatom; 2. oldal táblázatában az 1. vegyület) és 4-(2-hídroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-indol (pindolol) kombinációja; B) PN 200-110 jelű vegyület (az I általános képletben Rj metilcsoport és R2 izopropilcsoport, X oxigénatom; a 2. oldal táblázatában a 9. vegyület) és 4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)indol (pindolol) kombinációja; C) PY 108-068 jelű vegyület (lásd A ) alatt) és 1 -izopropilamino-3-( 1 -naftiloxi)-propan-2-01 (propranolol) kombinációja; D) 4-(2-nitro-fenil)-2,6-dimetoxi-3,5-di(metoxikarbonil)-4H-piridin (nifedipin) és l-izopropilami-5 no-3-(l-naftiloxi)-propan-2-01 (propranolol) kombinációja [Am. Heart. J. 96, 218-226 (1978) és Gaz. Ital. Cardiol. 8, 365-373 (1978)]; E) 5-[(3,4-dimetoxi-fenetil)-metilamino]-2-(3,4- dimetoxi-fenil)-2-izopropilvaleronitril (verapamil) 10 és l-izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propan-2-01 (propranolol) kombinációja [Gaz. Ital. Cardiol. 8, 365-373 (1978)]. A vizsgálatokat a következőképpen végeztük. 15 Kalcium-antagonista és ß-receptor blokkoló kombinációjának szív- és érrendszeri hatása altatott kutyákon 20 A szív- és érrendszeri hatást 65 mg/kg Numal-lal, i.v., dinitrogénoxid és oxigén 3 : 1 tf. arányú elegyével altatott, spontán lélegző 12-16 kg-os korcs kutyákon vizsgáltuk. A bal oldali szívkamra nyomását Millar-féle hegyes nyomásközvetítő katéterrel követtük. A jobb oldali szívkamrába egypólusú vezető katétert helyeztünk. A szíven belüli katétereket fluoroszkópikus ellenőrzés alatt vezettük be. Az EKG végtag elvezetés Il-t bőr alatti tűelektródákkal hoztuk létre. A hasi aortanyomást a combi artériába helyezett katéterrel ellenőriztük. A jobb szívkamra ingerlésére az EKG R-eltérítésével gerjesztett Grass S8 stimulátort használtunk. A diasztolés ingerlési küszöb meghatározásához 3 msec időtartamú és fokozódó erősségű egyszeri 5 impulzusokat használtunk a T-hullám vége és a következő szívciklus P-hulláma között félúton. Az összes mérést Schwarzer-féle poligráffal jegyeztük fel. A gyógyszereket a femorális vénába fecskendeztük minden 15 percben, növekvő adagokban. A mérést 10 perccel később végeztük. Az A, B, C, D és E kombinációkkal kapott eredmények összehasonlítása A három mért paraméter, az EKG PQ intervalluma, a vérnyomás (BP) és a ^ max szívizom ösz-50 szehúzódás közül a második paraméter a legfontosabb. A ß-receptor blokkoló hatására csökken, és a kalcium-antagonista hatására tovább csökken. A szívmegállás fokozott veszélyére utal az EKG PQ intervallumának növekedése és a szívizom ösz-55 szehúzódásra utaló — max csökkenése alapján a dt csökkent szívaktivitás. Az eredmények értékelése 60 A) PY 108-068 és pindolol kombinációja; IA táblázat A pindolol 50 pg/kg i.v. adagban kissé csökkentette a vérnyomást és a bal szívkamra kontraktilitá- 65 sát, de a hatás statisztikusan nem volt jelentős. 6
