190355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szív koszorúér bántalmak és magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
1 190 355 2 dozók és hígítók is együtt formulázhatók a hatóanyagokkal. A találmány szerinti készítmény állatokban gyógyászati hatást mutat, és ezért gyógyszerként való felhasználásra, például gyógykezelésre ajánlott. A találmány szerinti készítmény különösen kalcium-antagonista hatással rendelkezik, mint azt a standard vizsgálatok, például a következők mutatták: A depolarizáló oldatba függesztett, kutyából izolált szívkoszorúveröér kalciummal kiváltott összehúzódásának gátlását figyeltük meg kb. 10“10 és 10 ® mól közötti A) hatóanyag-koncentrációnál [Godfraind és Kaba módszere, Brit. J. Pharm. 36, 549-560 (1969)]. Az A) és B) komponenseket tartalmazó készítmény emellett az adrenerg béta-receptorokra blokkoló hatást fejt ki, mint azt a következő standard vizsgálat mutatja. Izolált, spontán-verő tengerimalac átriumban [Saameli, K. módszere, Helv. Physiol. Acta (1967), CR 219-CR 221] az adrenalin pozitív inotrop hatásának gátlását figyeltük meg kb. 10 9 és 10“6mól B) hatóanyagot tartalmazó fürdőben. Az A) és B) komponenst tartalmazó készítmény vérnyomást csökkentő hatást mutat, mint azt a standard vizsgálatokban megfigyeltük. Például a készítmény vérnyomást csökkentő hatást mutat a Grollman patkány-tesztben [Id. G rollman, A., Proc. Soc. Expt. Biol, and Mes. 57. 104 (1944)], valamint a spontán magas vémyomású patkányokkal hasonló módon végzett kísérletekben, a készítményt 0,1-10 mg/kg állattestsúly mennyiségben szubkután adagolva. A találmány szerinti készítményt ezért szivkoszorúér-betegségek, például angina pectoris és magas vérnyomás kezelésére javasoljuk. A fent említett felhasználási célokra az adag az alkalmazott vegyülettől, a beadás módjától és a kívánt gyógyászati hatástól függ. Általában megfelelő eredmények érhetők el ha az A) komponenst, például az 1. hatóanyagot körülbelül 0,01-10 mg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testsúly napi adagban adjuk be, célszerűen napi 2-4 részadagra elosztva vagy nyújtott hatású formában. Nagyobb emlősök teljes napi adagja körülbelül 5-200 mg, elsősorban 5-100 mg, és a perorális beadáshoz alkalmas adag körülbelül 1,25-100 mg, elsősorban körülbelül 1,25-50 mg hatóanyagot tartalmaz szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozó- vagy higítóanyaggal. Az A) és B) hatóanyagok előnyös súlyaránya - szabad bázisra számolva - körülbelül 100 : 1-1 : 10,elsősorban körülbelül 100 :1-1 : .elsősorban körülbelül 50 : 1-5 : 1. Az 1. hatóanyag és a LT előnyös aránya körülbelül 100 : 1-1 : 1, elsősorban 50 : 1. Az 1. hatóanyag és a pindolol előnyös aránya körülbelül 10 : 1-1 : 10, elsősorban 10 : 1-1 : 1, különösen 7:1. Az A) és B) komponenseket alkalmasan gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, amely egy I általános képletü vegyületet szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában, egy béta-adrenoceptor-blokkoló ágenst szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só, például savaddíciós só formájában tartalmazza gyógyászati hordozóval és hígítóval együtt. Az ilyen készítmények hagyományos módon formulázhatók, például oldat, így injekciós oldat vagy szuszpenzió vagy tabletta formájában. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti készítmény nem okoz olyan előnytelen hatást, mint az A) és B) komponensek külön-külön történő alkalmazása alapján várható lenne. Az A) és B) komponenseket tartalmazó készítményekkel kapcsolatban meglepő módon nem tehető olyan klinikai megfigyelés, amely azt jelezné, hogy a bétaadrenerg-blokkoló ágens és a kalcium-antagonista kombinációja általánosan nagyon veszélyes lenne. Ismeretes,hogy a béta-adrenerg-blokkoló ágensek, valamint a standard kalcium-antagonisták, így a verapamil és nifedipine bizonyos fokú kardiodepresszív hatással rendelkeznek. Ezért várható volt, hogy együttes alkalmazásuk veszélyes lesz, mivel egy olyan kölcsönhatás bármely szívben, amely kevés funkcionális tartalékerővel rendelkezik, pangásos szívelégtelenséget válthat ki. Az elégtelen funkcionális tartalékerő lehetőségét nehéz teljesen kizárni, és a komoly szívkoszorúér-megbetegedéseknél általános. Ezért általánosan megállapították, hogy a betegeket egyidejűleg kalcium-antagonistával és adrenerg béta-blokkoló ágenssel kezelni nem szabad. A nifedipine és egy adrenerg béta-blokkoló kombinációjával kapcsolatban nagyon ellentétes véleményeket juttattak kifejezésre. így kardiovascularis katasztrófákról számoltak be olyan esetekkel kapcsolatban, amikor verapamilt és egy béta-blokkoló ágenst [Witchitz, S. és munkatársai, Nouv. Presse Méd. 4, 337 (1975)] és nifedipine-t és atenololt [Motté, G. és munkatársai, Nouv. Presse Méd. 9, 379 (1980)] együttesen adagoltak. Általában ilyen szimultán adagolásnál nagy körültekintést javasoltak [Wirth, K. E., Med. Welt 29, 413 (1978)]. Azonban meglepetésünkre azt találtuk, hogy a szignifikáns szívdepressziós hatás eléréséhez szükséges A) hatóanyag adagja néhány nagyságrenddel nagyobb, mint egy potenciális kalcium-antagonista hatás eléréséhez szükséges effektiv adag. Erre a megfigyelésre a következőképpen jutottunk. Először a kalcium-antagonista hatásfokot határoztuk meg szívkoszorú verőéren in vitro. Mindkét nemhez tartozó, 15 és 30 kg közötti súlyú Mongrel kutyákat gyors i.v. pantobarbiton (50 mg/kg) injekcióval narkotizáltunk és 100 ml levegő i.v. injektálásával megöltünk. A szívet eltávolítottuk és módosított Krebs-Henseleit oldatba helyeztük. Az oldat összetétele (mM): nátrium-klorid 118, kálium-klorid 4,7, magnézium-szulfát 1,2, kalcium-klorid 2,5, kálium-dihidrogén-foszfát 1,2, nátrium-hidrogén-karbonát 25, glükóz 11. Az oldaton 37 °C hőmérsékleten 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázelegyet buborékoltattunk keresztül. A ventrális interventrikularis artéria ágait (kb. 500-1000 pm külső átmérő) levágtuk, és megközelítőleg 1-3 mm széles és 10 mm hosszú spirális csíkokra vágtuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
