190236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analógok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 236 2 29. példa 1,1a, 2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- ( 3,4-dihidroxi-fenilJ -etil-amino]-azirinof 2' ,3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-aJ-indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciókeverékhez még 138 mg nátrium-metoxidot adagolunk. 110 mg mitomicin A és 660 mg 3-hidroxi-tiramin-hidrobromid kiindulási anyagokból 60 mg (40%) cím szerinti terméket állítunk elő, amely 125 °C felett olvadás nélkül bomlik. NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 2,6 (t,2), 2,8 (t,2), 6,4-6,8 (m,3) és 8,3 (széles s,2). 30. példa 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil) -8 a-metoxi-5-metil-6-2-[ 2- ( 5-nitro-2-piridil) -amino ]-etil-amino]-azirinof2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-aJ-indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 50 mg mitomicin A és 30 mg 2-(2-amino-etil-amino)-5-nitro-piridin kiindulási anyagokból 40 mg (56%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 76-79 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4.02- nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 3,3-4,0 (m,4), 6,2-6,7 (széles S,2), 8,1 (d,l) és 9,0 (s,l). 31. példa 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- ( 1 -piperazinil) -etil-amino ]-azirinof2',3’ : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 50 mg mitomicin A és 20 mg N-(2- amino-etil)-piperazin kiindulási anyagokból 23 mg (36%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 138-141 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4.02- nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 1,6-2,1 (széles s, 1 ), 2,2-2,6 (széles s,8), 2,6-2,8 (széles s,8) és 6,9 (t,l). 32. példa 1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil ) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- ( 2-piridil ) -etil-amino ]-azirinof2',3' : 3AJpirrolof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint eljárva 70 mg mitomicin A és 250 mg feleslegben alkalmazott 2-(2- amino-etil)-piridin kiindulási anyagokból 51 mg (56%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 64-77 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok 2,8 (m,4), 7,0-7,8 (m,3) és 8,5 (d,l). A következőkben összefoglalva megadjuk, hogy az egyes példák melyik (Illa) általános képletnek megfelelő vegyület előállítását illusztrálják. 1. Azon vegyületek előállítását, amelyben C" jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált 1-pirrolidini!-csoport, az 1. példa mutatja be. 2. Azon vegyületek előállítását, amelyekben C" jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, a 2. példa mutatja be. 3. Azon vegyületek előállítását, amelyekben C" jelentése 1-piperazinil-csoport, vagy acetamino-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, di-(rövidszénláncú)-alkoxi-, nitro-, szulfamil- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált anilino-csoport, a 3-16. példák mutatják be. 4. Azon vegyületek előállítását, amelyekben C" jelentése (d) képletű csoport, és amelyben R1 jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például aminocsoporttal szubsztituált triazolilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált izotiazol-, benzotiazolil-csoport, vagy nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált benzotiazolilcsoport, a 17-21. példák mutatják be. 5. Azon vegyületek előállítását, amelyekben C" jelentése (d) képletű csoport, amelyben R1 jelentése szubsztituált alkilcsoport, mint például amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, hidro\i-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, hidroxi-(rövidszénláncú)-aikoxi-, imidazolil-, nitrocsoporttal szubsztituált imidazolil-, mono- vagy dihidroxi-fenil-, nitrocsoporttal szubsztituált piridil-amino- vagy piperazinilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, a 22-31. példák mutatják be, a 32. példában pedig R1 jelentése piridil-etil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális hatásúak gram-pozitív és. gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, hasonlóan a természetben előforduló mitomicinekhez, és ily módon alkalmasak emberek és állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított (Illa) általános képletű vegyületek daganatellenes hatását in vivo vizsgálatokkal mutattuk ki. A vizsgálatok során a vegyületeket különböző dózisokban adagoltuk P388 leukémiás fertőzöttségü egereknek, és a vizsgálatokat röviden a következőképpen végeztük : a vizsgálandó vegyületeket az előzőleg intraperitoniálisan implantált 106 acites sejttel megfertőzött CDF1 nőstény egereknek adagoltuk, majd megfigyeltük az állatok életképességét a vegyületek beadását követő 35 napon keresztül („Lymphocytic Leukemia P388-Protocol 1200” Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, No. 2, [1972 September], 9). A vizsgálatok eredményeit a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. Az „O.D.” azt az optimális dózist jelenti mg/testsúlykilogrammban, amelynél a maximális gyógyhatást figyeltük meg. A táblázatban megadtuk a közepes túlélési időt is (MST) a kontrollállatok MST-értékének százalékában kifejezve (% T/C). A fentiekben hivatkozott P388 in vivo vizsgálattal összefüggésben kimondhatjuk, ha 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
