190236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analógok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 236 2 21. példa 1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[(4-klór-benzotiazol-2-il)-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirro!o[ 1,2-aJindol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 150 mg mitomicin A-t és 27 mg 2-amino-4-klór-benzotiazol-t kismennyiségü kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 30 mg (14%), o.p.ja 89-91 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4.02- nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 7,1-8,0 (széles s,4). 22. példa 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a~ -metoxi-5-metil-6-[ (2-amino-etil)-amino ]-azirino-f2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. Az 50 mg mitomicin A és 10 mg 1,2-diamino-etán kiindulási anyagokból 35 mg (65%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 202-205 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4.02- nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok 1,5 (széles s,2) és 3,5 (széles s,4). 23. példa 1, la,2,8,8a,8b-hexahidro~8- ( hidroxi-metil) -8a--metoxi-5-metil-6-[ N-metil-N-( 2-metilamino-etil)-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2- -a]indot-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 25 mg szim-dimetil-etilén-diamint kismennyiségü kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 28 mg (50%), o.p.-ja 99-101 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 1,3 (s,l), 2,5(s,6) és 2,7(s,4). 24. példa 1. la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil ) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- ( 2-hidroxi-etil-amino ) -etil-aminoJ-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 50 mg mitomicin A és 18 mg 2-(2-amino-etil-amino)-etanol kiindulási anyagok reagáltatásával 35 mg (58%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 115-118 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,7 (széles s,7) és 3,7 (t,3). 25. példa 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[2-( 2-hidroxi-etoxi) -etil-aminoj-azirinof2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk, 60 mg mitomicin A és 20 mg 2-(2-amino-etoxi)-etanol kiindulási anyagokból 30 mg (42%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 99-102 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 3,3-3,9 (széles s,9) és 6,4-6,8 (széles s, 1 ). 26. példa 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2- ( 4-imidazolil) -etil-amino ]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciókeverékhez még 128 mg nátrium-metoxidot adunk. 70 mg mitomicin A és 368 mg hisztamin-dihidroklorid kiindulási anyagokból 61 mg (71 %) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 72-73 °C (bomlik). NMR (DMSO-d6, TS): 4,02-nél 6-metoxicsúcs nincs, új csúcsok : 3,0-3,27 (m,4), 7,5 (s,l), 8,0-8,9 (széles s,2) és 8,1 (s,l). 27. példa 1,1a, 2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2-( 2-nitro-l-imidazolil)-etil-amino]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint eljárva 72 mg mitomicin A és feleslegben alkalmazott l-(2-aminoetil)-2-nitro-imidazol kiindulási anyagokból 60 mg (70%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 83-85 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 3,4 (t,2), 4,6 (t,2), 7,3 (széles s,2) és 7,6 (s, 1). 28. példa 1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 2-(4-hidroxi-fenil)-etil--amino}-azirino[2',3' : 3,4]pirrolof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 130 mg mitomicin A és 510 mg tiramin kiindulási anyagokból 138 mg (81 %) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 120-125 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 2,6 (t,2), 2,8 (t,2), 6,7 (d,2), 7,0 (d,2), és 8,0 (s,l). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 6
