190236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analógok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 .190 236 2 13. példa 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- ( 4-nitro-anilino ) -azirino[2',3' : 3,4]-pirrolo/7,2-aJindol-4,7-dion—karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 70 mg mitomicin A-t és 276 mg 4-nitro-anilin-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagálta tunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 16 mg (9%), o.p.-ja 132-134 °C (bomlik). NMR (aceton-d6, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok : 6,9-7,3 (d,2), 7,4-7,9 (d,2) és 7,9-8,4 (széles s,l). 14. példa 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- ( 4-szulfamoil-anilino ) -azirino-[2',3' : 3,4 ]pirrolo [ 1,2-aJ indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 70 mg mitomicin A-t és 688 mg szulfanilamidot kis mennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 25 mg (26%), o.p.-ja 113-115 °C (bomlik). NMR (CDClj, TS): 4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok: 7,0 (d,2), 7,5 (s,l) és 7,9 (d,2). 15. példa 1,1 a,2,8,8a ,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil )-8a-metoxi-5-metil-6-(4-metil-anilino)-azirino~[2',3’ : 3,4]-pirrolo[ 1,2-aJ indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 60 mg mitomicin A és feleslegben alkalmazott 4-metilanilin kiindulási anyagokból 63 mg (86%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 113-115 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok: 2,3 (s,3), 6,5-7,3 (széles s,4) és 7,6 (széles s,l). 16. példa 1,1a,2,8,8 a ,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- ( 3-metil-anilino ) -azirino-f2',3' : 3,4Jpirrolof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 70 mg mitomicin A és 276 mg 3-metil-anilin kiindulási anyagokból 66 mg (78%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 89-91 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,4 (s,3), 6,7-7,5 (m,4) és 7,8 (s,l). 17. példa 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a~-metoxi-5-metil-6-[ (5-amino-l ,2,4-triazol-3-il)-amim]-azirinof2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 30 mg 3,5-diamino-l,2,4-triazol-t kismennyiségű káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 13 mg (5,5%) o.p.-ja 117-120 °C (bomlik). NMR (DMSO-d6, TS): 4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcs: 5,37 (s,3). 18. példa 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8aamino]-azirinof2',3' : 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 60 mg mitomicin A-t és 30 mg 5-amino-3-metil-izotiazol-hidrokloridot 0,5 ml tried !-amin jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 4,5 mg (8,5%), o.p.-ja 87 -90 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,3 (s,3), 6,1 (s,l) és 6,4 (s,l). 19. példa 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil~6-[ ( 2-benzotiazolil) -amino ]-azirinof 2' ,3' : 3,4]pirrolo[l ,2-a]indol-4,7-dion~ -karbamát előállítása Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 25 mg 2-aminobenzotiazol-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 12 mg (18%), o.p.-ja 82-85 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4.02- nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok 7,1-8,0 (m,5). 20. példa l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6~[ ( 6-nitro-benzotiazoI-2-il)~ ■aminof -azirinof 2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol~ -4,7-dion-karbamát előállitása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg mitomicin A-t és 30 mg 2-amino-6-nitro-benzotiazol-t kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 20 mg (27%), o.p.ja 86-89 °C (bomlik). NMR (DMSO-d6, TS): 4.02- nél 6-metoxi csúcs nincs, új csúcsok : 6,9-8,3 (m,4). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
