190215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoxi-E-homo-eburnán-származékok előállítására
1 190215 2 A találmány tárgya eljárás az új IX általános képletű alkoxi-E-homo-eburnán-származékok - mely képletben R1 jelentése metil-csoport és R3 jelentése etil-csoport, Y1 és Y2 jelentése különkülön hidrogénatom vagy együtt =NOH képletű csoport, mimellett az R'O-csoport a 12-től különböző helyzetű - optikai antipódjaik és savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív VIII általános képletű alkoxioktahidro-indolokinolizin-észtert - mely képletben R' és R3 jelentése a fenti, R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport - vagy sóját erős bázissal kezeljük, és kívánt esetben a kapott IX általános képletű alkoxi-homo-eburnánt - mely képletben R1 és R3 jelentése a fenti, Y1 és Y2 jelentése hidrogénatom - egy tercier-alkil-nitrillel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott IX általános képletű alkoxi-homoeburnán-oximot mely képletben R1 és R3 jelentése a fenti, Y1 és Y2 együtt =NOH képletű csoportot jeleni - savaddíciós sóvá alakítjuk. A IX általános képletű vegyületek újak és értékes közbenső termékként használhatók alkoxi-vinkaminsav- és -apovinkaminsav-észterek előállítására, melyek értékes gyógyhatással, például pszichostimuláns hatással rendelkeznek. A találmány szerinti új eljárás egyszerű kiindulási anyagokból könnyen kivitelezhető eljárási lépésekkel jó kitermeléssel eredményezi a célvegyületeket. A találmány szerinti eljárásban szereplő vegyületek általános képleteiben R1, R3 és R4 1-6 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelenthetnek, éspedig metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, i-pentil-, n-hexil- és i-hexil-csoportokat. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt új VIII általános képletű vegyületek előállítását valamely IV általános képletű vegyületből - mely képletben R3 jelentése a f ,"ti és X jelentése halogénatom - egy R'-OMe általános képletű alkanoláttal - mely képletben R1 jelentése a fenti és jelentése alkálifématom - katalizátorként valamilyen egyvegyértékü réziont tartalmazó szervetlen só jelenlétében végezhetjük. X halogénatomként fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet. Katalizátorként például réz(I)-jodidot, réz(I)-bromidot stb., előnyösen réz(I)-jodidot használhatunk. A reakcióban oldószerként az R’-OMe általános képletnek megfelelő R’-OH általános képletű alkanolt és dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot vagy 2,4,6-kollidint vagy 2,6-lutidint vagy piridint stb., előnyösen dimetil-formamidot használhatunk. A reakciót 25-140 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az R'-OMe általános képletű alkanolátokat 3-15, a réz(I)-sókat 0,5-4 ekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk a kiindulási IV általános képletű vegyületekre számítva. A VIII általános képletű vegyületeket erős bázisként valamilyen alkálifém-tercier-alkoholáttal, előnyösen nátrium-tercier butiláttal valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, előnyösen toluolban kezelhetjük. A IX általános képletű vegyületek - mely képletben Y1 és Y2 jelentése hidrogénatom - oximálását valamilyen tercier-alkil-nitrittel, előnyösen tercierbutil-nitrittel, valamilyen erős bázis, mint amilyenek az alkálifém-tercier-alkoholátok, előnyösen a kálium-tercier-butilát, jelenlétében a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, előnyösen toluolban végezhetjük. Mind a VIII általános képletű vegyületek bázikus kezelését, mind a IX általános képletű vegyületek oximálását előnyösen a nedvesség kizárása mellett, szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (-)-la-Etil-l$-(2'-metoxikarbonil~etil)-I0-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[ 2,3- ajkinolizin sósavas só (kiindulási anyag) A nedvesség kizárása közben 0,24 g (10,4 mmol) fémnátriumot állandó nitrogén áramban 3 ml abszolút metanolban oldunk, a teljes oldódás után az oldathoz állandó keverés közben 5 ml abszolút dimetil-formamidot és 0,50 g (2,6 mml) frissen készített réz(I)-jodidot (G. Brauer: Handbuch der Preparativen Anorganischen Chemia, 1954. 753. oldal), majd 0,40 g ( 1,0 mml) ( + )-11 -bróm-14-oxo- E-homo-eburnán(3a, 17a)-t (177 728 sz. magyar szabadalmi leírás) adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 110 °C hőmérsékletű külső fürdőben 2,5 órán át keverjük. Lehűlés után az elegyet 20 ml jeges vízre öntjük, 20 ml etilacetáttal összerázzuk, majd a kivált szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrőn levő anyagot 10 ml etilacetáttal mossuk. A szürletet háromszor 10 ml etilacetáttal ismételten extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 15 ml vízzel osszerázzuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és a szűrlet vákuumban történő bepárlása után maradékként kapott 0,40 g olajos állapotú anyagot 5 ml acetonitrilben oldjuk, az oldat pH-ját sósavas metanollal 4-re állítjuk a kivált ( - )-1 a-etil-1 ß-(2'-metoxikarbonil-etil)-10-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3- ajkinolizin sósavas sót szűrjük, 2 ml acetonitrillel mossuk. így 235 mg cím szerinti észtert állítunk elő. Kitermelés: 56%. Olvadáspont: 225-226 °C (acetonitrilből). IR(KBr): 3400 (indol-NH); 1742 (észter CO); (aromás). MS m/e (%); 370 (M+, C22H30N2O3, 68); 369 (69); 355 (14); 339 (14); 311 (2,5); 297 (100); 283 (4,8); 267 (7,3); d283 (8); 227 (22); 215 (14); 200 (30); 199(17); 186 (9,1). 'H-NMR (CDClj); 5= 7,67 (1H, indol-NH); 7,37-6,70 (3H, m, aromás); 3,84 (3H, s 10-OCH3): 3,57 (3H, s, COOCH3); 3,32 (1H, 12b-H); 1,13 (3H, t, CH2C//3). [< = -73,1“; [<6 = -85,3” (c = 0,82 di- Uórmetán .metanol = 4:1). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
