190166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-és szénatomon helyettesített 3-vinil-3-cefém-származékok előállítására
1 . 190 166 2 2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4- karboxilát (szín izomér) IR (Nujolban) cm'1: 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 (6) (5-metil-2-oxol-1,2-dioxol-4-iI)metil-7-[2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) IR (Nujolban) cm'1: 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 (7) ftalid-3-il-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) IR (Nujolban) cm'1: 3200 (széles), 1722 (széles), 1728 (váll), 1660, 1620 (8) karboxi-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) IR (Nujolban) cm“1: 1765 (széles), 1720, 1660 (széles) (9) nátrium-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) IR (Nujolban) cm'1: 3200, 1760, 1660, 1600 3. példa 2,2,2-trifluor-ecetsav (60 ml) és anizol (60 ml) elegyéhez 5-7 °C-on részletekben benz-hidril-7-[2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (68,5 g) adunk és az elegyet 5 °C-on egy órán át kevertetjük. Ezután az elegyet cseppenként diizo-propiléterhez (1,5 liter) adjuk és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. Tetrahidrofurán (100 ml) és etilacetát (100 ml) elegyében való feloldás után az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kivonatoljuk. A vizes fázis pH-ját 5-re állítjuk 10%-os sósav oldattal, etilacetáttal mossuk és alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az eluciót 3%-os vizes nátriumacetát oldattal végezzük és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. 10%-os sósav oldattal a pH-t 6-ra állítjuk és a vizes oldatot aktív szénen ismét kromatografáljuk. Az eluciót 20%-os vizes acetonnal végezzük, az összegyűjtött frakciókat vákuumban besűrítjük, majd liofilizáljuk. Nátrium-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (14,4 g) nyerünk, amely 220 °C-on bomlik. IR (Nujolban) cm”1: 3200, 1760, 1660, 1600 NMR (DjO) ö: 3,67 (2H, s), 5,2-5,7 (3H, m), 5,83 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1H, m), 7,00 (1H, s). 4. példa Nátrium 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) (15 g) N,N-dimetil-acetamidos (120 ml) oldatához 5-7 °C-on cseppenként 1-DL-jódetil-etil-karbonátot (22 g) adunk és az elegyet 5 °C- on 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyhez etilacetátot (200 ml) adunk, majd szűrjük. A szüredéket vízzel, majd vizes nátriumklorid oldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. DL-l-etoxi-karbonil-oxietil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (7,4 g) nyerünk, melynek olvadáspontja 126-130°C. ÍR (Nujolban) cm”1: 3300, 1780, 1750, 1670, 1620 NMR (DMSO-d6) 5: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6 Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,65 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m). 9,45 (1H, d J = 8 Hz), 11,33 (1H, s). 5. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomér) (5 g) N,N-dimetil-acetamidos (50 ml) oldatába 25 ’C-on cézium-karbonátot (2,06 g) adagolunk. Az elegyet szobahőfokon egy órán át kevertetjük, majd jégen hűtjük. Hozzáadunk egy tételben 1-DL-jód-etil-etil-karbonátot (9,2 g) és 0-3 °C között 40 percig kevertetjük. Az elegyhez etilacetátot (300 ml) adunk, majd szűrünk. A szüredéket kétszer vízzel és sóoldattal mossuk, aktív szénnel derítjük és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot diizo-propil-éterrel mossuk, a levegőn szárítva DL-l-etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-ímino-acetamido]-3-víníl-3-cefem-4- karboxilátot (szín izomér) (4,6 g) nyerünk, olvadáspontja 126-130°C. IR (Nujolban) cm”1: 3300, 1780, 1750, 1670 NMR (DMSO-d6) 5: l,17(3H,t,J = 7 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6 Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J = 8 Hz), 11,33 (1H, s). 6. példa Terc-butil-klóracetát (1,2 g) N,N-dimetil-acetamidos (50 ml) oldatához káliumjodidot (4,0 g) adunk és az elegyet szobahöfokon 40 percig kevertetjük. A csapadékot szűrjük. A szüredékhez szobahőfokon kálium-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4- karboxilátot (szín izomér) (3,2 g) adunk és az elegyet ugyanazon hőmérsékleten lVí óráig kevertetjük. A reakcióelegyet víz és etilacetát elegyéhez adjuk és a pH-t 20%-os vizes káliumkarbonát oldattal 7,0-ra állítjuk be. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepárolva terc-butoxi-karbonil-metil-7-[2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3- vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (2,0 g) nyerünk. IR (Nujolban) cm”1: 3300, 3170, 1780, 1730. 1665, 1620 NMR (DMSO-d6) 8: 1,43 (9H, s), 3,76 (2H. q, J = I8.OHZ), 4,73 (2H,s), 5,24(1 H,d,J = 5.0Hz), 5,38 (1H, d, J = ll.OHz), 5,68 (1H, d, J = 18,OHz), 5,82 (1H, dd, J = 5,OHz, 8.0Hz), 6,66 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
